ASO药物抗肢端肥大症传捷报

11月1日，Ionis公司公布了其肝靶向生长素受体（GHR）反译核酸药物（ASO）Cemdelirsen（IONIS-GHR-L）的一个肢端肥大症Ⅱ期临床结果。这个试验中，患者在长效生长素抑制因子背景上分别使用安慰剂、高低剂量的Cemdelirssen（每月一针共两针），结果安慰剂、低剂量、高剂量组141天血液生长素结合蛋白（GHBP）分别下降2%、43%和64%，并且没有发现代偿性生长素分泌。GH过度活跃产生的IGF-1在高剂量组下降12倍、对照组上升5倍。Cemdelirsen没有发现严重的药物相关毒副作用。这个试验的开放扩展阶段研究以及Cemdelirsen单方使用的临床还在进行中。

肢端肥大症是慢性但可能致死的罕见病，主要是垂体瘤导致的GH过度分泌造成。GH过多导致IGF-1分泌增加，从而引起多种组织的生长失控。肢端肥大只是一个症状，生长素过多分泌可以导致很多内脏功能失调。美国约有25000患者。现在的疗法主要是长效生长素抑制因子。

Cemdelirsen是个GalNac偶联的ASO，所以只对肝GHR效果明显。动物实验表明，25%的IGF-1来自肝以外组织，所以基于GalNac的RNA药物无法彻底控制GHR介导的IGF-1分泌。虽然GHBP下降显著，但是IGF-1下降与安慰剂组比较似乎没有达到统计显著区分。但这个试验只使用了两次药物，所以疗效可能还没有达到最大。一个令人振奋的发现是GH并没有代偿性增加。

ASO是个比RNAi和mRNA历史更悠久的治疗手段，但因为递送难题一直无法解决，所以开始的20年进展缓慢。SMA药物Spinraza是第一个RNA重磅药物，也是依赖脊髓液注射来实现药物选择性向中枢的递送。这个给药方式虽然非常不方便，但对于SMA这种致命疾病来说还可以忍受。

GalNac的发现，彻底改变了RNA药物的命运，但也把靶点限制在肝，像GHR这样有肝外来源的靶点疗效就有了“天花板”。幸运的是，肝脏是很多疾病靶点的主要据点，令RNA药物成为现在疾病治疗的一个主要技术前沿。

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