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tRNA能否“一箭千雕”?

发布时间:2021-11-17 15:07:19作者:路人丙来源:医药经济报

Flagship推出首家tRNA平台公司Alltrna

tRNA能否“一箭千雕”?


Flagship宣布,经过几年孵化,将出资5000万美元支持首家tRNA平台公司Alltrna。这家公司成立于2018年,利用Flagship实验室几十年的RNA研究结果和机器学习系统设计tRNA疗法。一个方向是设计新型tRNA补充天然tRNA库无法阅读的密码子,另一个方向是设计新型有调控功能的tRNA。

 

有望治疗成百上千疾病

  

因为少数几个特异无义突变是很多疾病的病因,所以有可能用少数人工设计的tRNA治疗成百上千的疾病。

mRNA是蛋白翻译的模板,tRNA则是蛋白翻译的氨基酸“搬运工”。如同办公大厅每个人要拿一个号等待叫号后拿着自己的材料到自己的窗口,mRNA是叫号的、tRNA是一手拿着申请材料一手拿着号码的申办人。虽然氨基酸只有20个、密码子只有64个,但人体有300多个tRNA,只不过很多已经失去搬运氨基酸的功能。

很多遗传疾病和常见病是因为无义突变导致蛋白翻译中断造成,如DMD、Dravet综合征等。无义突变提前产生终止密码子,令蛋白翻译提前终止,只能合成残缺蛋白。如同办公大厅不断叫一个空号令,后面排队的人还是无法去窗口。


早期研发面临诸多难题

  

用人工tRNA填补无义突变“阅读空白”治疗疾病是一个古老的概念。Alltrna虽然号称第一家tRNA平台技术公司,但并非第一家tRNA公司。此前,至少已有ReCode、Shape和Tevard三家公司在做tRNA药物。

虽然几个常见突变是很多疾病的病因,一个成药性较好的tRNA虽然可令很多缺失蛋白恢复正常“生产”,但风险也是显而易见的。终止密码子是很多正常蛋白终止翻译的信号,当加入一个人工tRNA,是否会令多数正常蛋白翻译失控?幸运的是,已有的人工tRNA在早期体外细胞实验中似乎并没有把蛋白“生产”搞得一团糟,至少是存在一个安全窗口的。

除了脱靶风险,tRNA疗法也面临其他RNA药物面临的递送、稳定性和免疫原性问题。tRNA有大约70个碱基,比RNAi、ASO的大约20个碱基多了不少。目前有两个技术:一是借鉴RNAi的脂质体递送技术,二是利用AAV递送表达设计tRNA的DNA。而这两个技术各有各的问题:脂质体毒性较大,系统给药基本蓄积到肝脏;AAV载量有限,而且只能给一次。此外,对于体内稳定性、免疫原性,现在还没有太多数据,是否有足够运作空间还需要研究。

所以,尽管Flagship说这个技术可能一箭千雕,但5000万美元的支持显然还是探索性的。


为“一朵忽先变”点赞

  

Flagship因为支持Moderna新冠疫苗一举成名,前一阵曾提出一个名为“emergent discovery”的新药创新模式,模仿自然界中通过多样性与筛选压力结合演化新功能。这个模式通过对实现宏大设想各个可能技术的耐压测试,来探索实现这个宏大理想的路径。希望tRNA疗法的主要技术障碍已经通过了内部的耐压测试。

tRNA领域未知多于已知,但仍是一个值得探索的方向。这些早期工作更多的是定义这个领域的主要难题和困难程度,先把unknown unknowns变成known unknowns。全球制药“百花皆后香”的热烈场面也依赖于这样的“一朵忽先变”的艰难探索,为他们的胆识点赞!


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