近日，美国FDA暂停了生物技术新锐Allogene一项CAR-T疗法的临床试验，因为在临床试验中发现一名患者CAR-T细胞中存在染色体异常的情况。近年来，基因/细胞疗法开发火热，吸引大量企业布局，一些产品也相继获批上市。与此同时，这类突破性技术的安全性问题也备受关注。

随着越来越多的新疗法进入临床试验阶段，相关安全性问题仍待解，例如在临床前研究中选择正确的动物模型以保证人体试验的安全性，以及决定安全的给药方式等。

用药风险较高　　

FDA日前举行了一场咨询委员会会议，主要围绕两种基因疗法——诺华治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma和Spark Therapeutics治疗遗传性视网膜疾病的Luxturna，讨论了相关的安全性问题。

这两种基因疗法均使用了腺相关病毒（AAV），这类疗法的申报数量一直在增加。2020年，有40多种AAV基因疗法在开展人体试验前提交了相关资料给FDA进行早期咨询，还有10多种疗法考虑进行人体试验。

尽管这些基因药物很有前景，但随着新药上市以及患者在早期临床试验中出现死亡案例，FDA对与其相关的肝毒性、肾损伤、神经损失等安全性问题十分重视。

FDA咨询委员会想要弄清动物研究的优点和局限性，以确定人类肝脏毒性的风险。例如在临床前研究中使用哪些动物能最理想地模拟可能发生在人类身上的情况？如何根据患者出现肝脏不良反应的风险对其进行筛选？基因治疗应该采用什么策略来减轻风险？对病毒载体的剂量是否应该限制？

根据FDA的资料，自Zolgensma批准以来接受治疗的500名患者中，约有1/3出现了与肝脏相关的不良反应，其中包括了一例严重肝功能衰竭。该药的说明书加上了相关的黑框警告，对此患者应接受全身性皮质类固醇治疗。

诺华公司出席了前述咨询委员会会议，会上还披露了Zolgensma一项上市后研究中出现的不良反应事件的详细信息。例如，在1400名接受过Zolgensma剂量治疗的SMA患者中，有9名出现了血栓性微血管病（TMA）。这是一种罕见的疾病，可导致血小板数量降低、器官损伤和其他严重问题，在某些情况下还会导致死亡。

在SMA试验中有一名患者死于败血症，其余的患者都已康复或病情已改善。这些事件导致了对Zolgensma说明书的修订。诺华指出，在临床研发期间，并不是只有其出现了这类不良反应事件。有一家公司一款针对假肥大性肌营养不良/杜兴氏肌营养不良（DMD）所开发的基因疗法，在9名用药患者中出现了4例TMA。

诺华称，基因药物倾向于治疗罕见、威胁生命的疾病，因此在研发阶段需要考虑患者的获益-风险状况。鉴于风险已知，应及早对患者进行TMA筛查，并立即对TMA进行治疗，未来的AAV基因新药的药品说明书上也应加入这一风险提示。

临床前研究尚待规范　　

在上述会议的讨论中，专家们针对安全性问题提出了不同的解决方法。FDA咨询委员会主席、肿瘤免疫学专家、加州大学PICI研究中心副主任Lisa Butterfield指出，动物研究有时并不能充分代表人类的情况。

宾夕法尼亚大学临床科学系神经病学教授Charles Vite建议,鉴于狗的平均寿命为10年，并且与人类相似，狗可能是未来试验的最佳临床前模型动物。“我认为解决这些问题是有可能的，因为对狗的生理学方面的科学研究较猪更深入。”

美国国立卫生研究院下属国家糖尿病和消化道及肾脏疾病研究所肝病转化医学部主任Theo Heller认为，未来的试验需要对患者进行更正式的风险评估。“在多种人体疾病模型中，有很强的证据表明给予基因药物之前动物的肝脏疾病可预测严重肝损伤的风险，这使得谨慎行事更为重要。”

而在咨询委员会成员、MD安德森癌症中心新药开发与质量分析研究负责人Tabassum Ahsan看来，现在为临床前研究制定一般性建议还为时过早。“技术仍在不断发展，但确实需要开始朝着标准迈进，否则，无法建立信息数据库以便在向前推进研发工作时做出明智的决策。”

Butterfield称，现在有一种强烈的呼声，要求在使用基因新药后对患者进行更长时间的随访。

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