近几年，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）成为药物研究新的热门靶点。自2013年依鲁替尼(ibrutinib)获美国FDA批准用于治疗不同的血液系统癌症（如白血病和淋巴瘤）以来，已有多种BTK抑制剂在国内外获批上市用于恶性肿瘤。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞抗原受体（BCR）的信号传递中起着关键作用。BCR信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。BTK抑制剂选择性地阻断BTK激酶活性，通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。

目前有24种BTK抑制剂作为抗肿瘤药物在不同国家（如美国、中国和波兰等）用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞恶性肿瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)的临床研究。

除BCR信号通路，BTK也在巨噬细胞Fc受体信号通路中发挥作用，而B细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两个主要细胞类型，因此BTK抑制剂有望被开发成为治疗自身免疫性疾病（如多发性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）的一类新药。

领航者遇挫折

然而，BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域的研究并非一帆风顺。

今年9月，赛诺菲开发的口服BTK抑制剂rilzabrutinib在其主要适应症天疱疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）的Ⅲ期研究中遭遇失败：评估rilzabrutinib治疗天疱疮的Ⅲ期PEGASUS研究没有达到主要终点和关键次要终点。

值得一提的是，Ⅲ期PEGASUS研究是首个BTK抑制剂治疗天疱疮的安慰剂对照研究，入组的是患有中度至重度寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的成人患者。主要终点是从第29周至第37周期间使用最小剂量皮质类固醇的完全缓解（≤10mg/天）。“完全缓解”定义为没有新的和已存在的皮损。结果显示，rilzabrutinib治疗组达到主要终点的患者比例与安慰剂组无显著差异。

此前，rilzabrutinib已被FDA授予孤儿药资格，指定用于治疗寻常型天疱疮患者，并被欧盟委员会授予治疗天疱疮患者的孤儿药称号。

天疱疮是一种罕见的自身免疫性疾病，特征是皮肤和黏膜出现水疱和溃疡。

此次研究失败引发了业界对rilzabrutinib会否在赛诺菲关注的其他适应症开展研究产生了怀疑。

rilzabrutinib目前正在进行一项治疗免疫性血小板减少症（ITP）（一种罕见的血液疾病）的Ⅲ期试验，以及一项治疗自身免疫性疾病IgG4相关疾病的Ⅱ期研究。赛诺菲还计划2021年开始针对其他免疫疾病（包括哮喘、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹和温热自身免疫性溶血性贫血）进行Ⅱ期研究。

扎堆多发性硬化症

rilzabrutinib遭遇挫折对于其他BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的开发者来说可能是个坏消息。

rilzabrutinib是赛诺菲2017年以37亿美元收购Principia公司获得的口服BTK抑制剂之一。然而，该收购的主要焦点是多发性硬化症（MS）候选药物tolebrutinib，该药物4项关键多发性硬化症研究中的第一项将于2023年公布数据。

值得一提的是，诺诚健华开发的奥布替尼2020年12月25日在我国获批用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者和复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者的两项适应症。此外，奥布替尼还在积极拓展其在肿瘤及自身免疫领域的其他适应症，包括边缘区淋巴瘤（MZL）、中枢系统淋巴瘤（CNSL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫性大B系统淋巴瘤（DLBCL）等。

而奥布替尼对多发性硬化症的研究也同时正在进行。目前，奥布替尼治疗多发性硬化症的Ⅱ期临床研究正在美国、欧洲和中国开展，并且已经完成多例受试者给药。

今年7月，诺诚健华和渤健就有望治疗多发性硬化的奥布替尼达成许可及合作协议。根据协议，诺诚健华将获得1.25亿美元首付款，以及在达到合作约定的开发里程碑、商业里程碑以及销售里程碑时，有资格获得最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。

此外，罗氏的fenebrutinib、德国默克的evobrutinib对多发性硬化症研究也已进入Ⅲ期试验。其他一些BTK抑制剂开发者也正在对荨麻疹、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等适应症进行研究。

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