孤儿药的政策制定是个全球性的难题：既要确保支付方对孤儿药费用的可承受性，还要确保生产孤儿药的企业有足够的投资回报，如何提高罕见病患者的药物可及性？

一方面，结合我国国情，不断探索我国罕见病保障的经验，如建立和健全全国罕见病登记报告制度、实行罕见病目录病种管理、探索罕见病立法制度、探索政府主导下的各种多元筹资方式；鼓励地方积极探索专项基金方式，通过总结地方经验，出台全国性罕见病医疗保障政策。另一方面，吸取国际孤儿药政策的经验同样十分重要。

本文针对孤儿药的6个重点问题，探讨孤儿药政策的现状、问题与解决方向。

 [焦点1] 各国罕见病、孤儿药定义有何不同？

任何针对罕见病（rare diseases）的药物，或针对没有满意的诊断、预防或治疗方法的疾病的治疗药物，均可称为孤儿药（orphan drugs）。罕见病是指只有有限手段治疗的疾病，只影响很小一部分患者，平均患病率在4~5/10,000以下。事实上，世界各国对罕见病的定义各不相同，详见表1。

目前，罕见病总数有7000多种，影响全球3亿人口，半数为儿童，30%死于5岁以内，也可被称为“有显著意义的少数”（significant minorities）。大部分罕见病患者不能获得及时治疗，全球只有1/10的罕见病患者可以有特殊的治疗药物和方法。 

 [焦点2] 政策框架？主要内容？

孤儿药政策的框架是寻找最优化的药品、研发、许可、定价和报销补偿的过程。

1983年美国颁布孤儿药法案以来，通过财政和法规的支持和鼓励，1983-2009年间已有400多个孤儿药、420个以上的适应症被批准。10个销售量最大的药品中7个是孤儿药。此外，欧盟、新加坡、日本、澳大利亚、韩国和中国台湾地区也在发展孤儿药政策。

孤儿药政策中，提高罕见病患者的药物可及性是重要内容。其次，需要改进药品政策，包括价格规制、激励市场可及性、鼓励孤儿药的研究与开发。另外，要确保支付方对孤儿药费用的可承受性，还要确保生产孤儿药的企业有足够的投资回报。

孤儿药政策的内涵分析包括销售许可、安全性和疗效的要求、价格如何规制、激励和鼓励市场可及性、激励和鼓励研发等方面。 

 [焦点3] 药物经济学研究特征？问题？如何解决？

孤儿药的临床试验往往是单臂试验、开放式的研究设计。样本量少，而且长期的结果评价资料不足，在真实世界中临床治疗效果和安全性不够确定，这些都是问题。

未来，需要建立罕见病的登记系统，收集可靠的纵向资料，运用大数据挖掘方法，对孤儿药进行上市后的效果和安全性评价。同时，发挥社会媒体的药物警戒作用。

由于孤儿药在申报时往往采用临床结果的替代指标，患者人数少，提供评审的证据质量差，所以需要上市后进一步观察。

Sirrs（2021年）报道，加拿大对治疗法布雷病药品上市后的国家独立的登记报告制度（CFDI），要比由药企资助的登记报告制度（IFR）质量更好：制度运行费用低、患者乐于参与登记、数据收集质量高、费用资料登记较全。这证实国家独立的罕见病登记制度是一种具有成本-效果的有效工具，适合于孤儿药的上市后监测（postauthorization surveillance，PAS）。 

 [焦点4] 孤儿药市场失灵有哪些表现？

孤儿药的市场失灵表现在其垄断独占性（monopolization），缺少仿制药或生物类似物的竞争，需要花费高成本的陡峭式研究（steep research）。另外，由于人们对罕见病知识信息的不对称性（asymmetrical knowledge)，罕见病患者往往缺乏及时治疗，导致对生命的威胁，患者的需求缺乏弹性（inelasticity）。而且，孤儿药的国际参考价格在高收入和低收入国家中类似。 

 [焦点5] 市场独占权可以取消？有何条件？

孤儿药品具有市场独家经营权。各国对孤儿药品的市场独家经营权也不尽相同。比如，欧盟、日本、中国台湾孤儿药的市场独家经营权均为10年；加拿大为8年（儿童孤儿药为8.5年）；美国为7年；澳大利亚为5年。

值得一提的是取消孤儿药资格的规定。取消少数孤儿药的市场独立经营权资格，可增加市场竞争力，极大地节约医疗费用，并激励孤儿药研发。

美国设定了否认孤儿药独占权的阈值：当孤儿药适应症治疗的目标人群超过20万时，根据患病率的阈值可取消授予市场独立经营权的资格。另外，一旦药品获得非孤儿药品证实，市场独立经营权的资格也会取消。

Socal等人报道，美国FDA孤儿药数据库从1983年到2017年共批准孤儿药453个，其中21%的孤儿药用于2种或以上罕见病，31%为生物制剂，近半数（49%）为治疗肿瘤的药物。30余年来，有33%的孤儿药因治疗人数超过20万人而最终被取消孤儿药资格，38%的孤儿药因审批为非孤儿药而被取消孤儿药资格。 

 [焦点6] 价格谈判，“他山之石”有何借鉴之处？　　

为确保孤儿药的可利用性和价格的可承受性，孤儿药的价格谈判在高收入国家中是常用的一种策略，以期在价格与数量之间取得平衡。

比如，德国依赖于强制性价格谈判机制，对孤儿药进行成本效益分析，但这种政府与企业的谈判往往被批评为“黑箱操作”，忽视患者的参与和程序透明化。比利时孤儿药上市申请，在临床结果和医保预算补偿不确定时，医保支付方可与药品上市许可人进行药品管理合同谈判；孤儿药价格可根据疗效、安全性和适应症进行价格调整，类似于非罕见病药物。荷兰则实行有条件性补偿，每4年需要对孤儿药再评估一次。

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