雷芬那辛合成工艺优化

雷芬那辛（revefenacin）是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药，它通过与支气管平滑肌上的M3毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩，临床主要用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。本品由爱尔兰Theravance生物制药公司原研，并与美国Mylan制药联合开发制剂，2018年11月经美国FDA批准上市，商品名为Yupelri。

目前关于雷芬那辛及其衍生物的制备方法报道较少，其经典合成路线存在反应步骤较长、雷芬那辛总收率低、多步反应对物料含水量要求较严格等问题，工业化难度较大。为此，鲁南制药集团股份有限公司山东新时代药业有限公司国家手性制药工程技术研究中心的张乃华等研究人员对雷芬那辛的合成工艺进行改进与优化，提出了一条新工艺，撰文发表在2021年9月刊的《中国医药工业杂志》上。

新工艺以异氰酸2-联苯酯（①）、N-甲基-N-羟乙基苄胺（②）和对氯甲基苯甲酸（③）为起始原料，依次经氯代和亲核取代反应，分别得到哌啶-4-基[1,1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯（④）、N-（2-氯乙基）-N-甲基苄胺盐酸盐（⑤）和4-[（4-氨甲酰基哌啶-1-基）甲基]苯甲酸（⑥）。再通过2步汇聚式路线，④和⑤先进行亲核取代反应，再脱苄基得到1-[2-（甲胺基）乙基]哌啶-4-基[1,1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯（⑦）。最后，⑦与⑥反应得目标产物雷芬那辛。

该工艺总收率60.6%（以①计），纯度99.9%。改进后的工艺生产成本降低，收率提高，同时避免产生多种杂质，所得中间体和产品纯度高、易提纯，已经过公斤级放大验证。

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