异体CAR-T“跨出一大步”

异体CAR-T的一项早期研究结果令投资者兴奋！

CRISPR Therapeutics近日公布了其CRISPR改造异体CAR-T疗法CTX110的早期临床数据。Ⅰ期临床试验CARBON招募30位失败至少两种疗法的CD19阳性巨大B细胞淋巴瘤患者，中高剂量CTX110产生58%应答率，其中38%为完全缓解（CR）。6个月CR率为21%，其中最长应答时间为18个月。

令人振奋的是，这个疗法的安全性似乎优于自体CAR-T，所有CRS（细胞因子风暴）均为2级以下，感染和中枢毒性发生率也较低。

可解决自体CAR-T的一系列问题

靶向CD19的CAR-T疗法颠覆了某些血液肿瘤的治疗，现在已有两款自体CAR-T上市。这些自体CAR-T仍有需要改进的地方。自体CAR-T需要使用患者自己的T细胞，而这些晚期患者的T细胞或者功能较差、或者根本不能使用，所以疗效有限。另外，自体CAR-T必须现用现做、耗时数周，而这些晚期患者通常进展迅速，有些人没等到CAR-T做好就已经离世。此外，自体CAR-T的重复性和一致性也比较差，治疗效果不稳定。

而异体CAR-T可以解决这些问题。所以，尽管CTX110与自体CAR-T疗法疗效类似，仍令投资者兴奋。健康志愿者的T细胞功能更健全、可控性更好。CAR-T可以事先做好，可以随时给患者使用。与一代自体CAR-T使用病毒载体引入CD19结合受体不同，CRISPR技术可以定向在基因组指定区域插入外源DNA，这不仅令基因组改造更可控，也令多次给药成为可能。

存在染色体易位难题

　　

当然，异体CAR-T也有自身缺陷，主要是会有排异反应，所以除了基因组中加入CD19结合受体，还要敲掉一些基因来降低排异反应，以延长供体T细胞在接受治疗患体内的存活时间。CTX110就敲除了MHC1和TCR以延长存活时间，降低杀伤宿主正常细胞风险。

复杂的基因组改造也带来一些附加风险。另一款通过传统DNA编辑技术Talen改造的ALLO-501A CAR-T疗法前不久因发现染色体易位而被FDA叫停临床试验，一代的UCART19和CTX110也发现少量CAR-T细胞有染色体易位。

异体CAR-T本来在患者体内生存就有困难，这些染色体易位的T细胞生存就更艰难，多数会很快被清除，所以长期安全风险不一定很严重，但需要小心求证。

实体瘤是未来方向

无论自体还是异体CAR-T，现在还在为实体瘤治疗搭桥铺路，因为相比较而言，晚期血液肿瘤还是一个相对较小的疾病负担。但CAR-T进入实体瘤进展缓慢。

天然人体肿瘤杀伤T细胞并非由肿瘤表面抗原直接激活，而是需要其他信号分子的参与，所以现在也有厂家在开发CAR-M（CAR-巨噬细胞）。TCR技术因为可以靶向胞内抗原，所以也是实体瘤细胞疗法的一个主要方向。

肿瘤虽然魔高一尺，但也有道高一丈的免疫系统可以与之抗衡。现在的技术已经成熟到可以系统改造这些作为肿瘤天敌人体免疫细胞的水平，实体瘤的“好日子”不多了！

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