国内药企“追风”核酸药

三大焦点较量

交易不断、动辄过亿，核酸药（以下简称“RNA药物”）无疑是近期医药行业最吸金、最热门的领域。

中心法则中，蛋白质是生命的基石和疾病过程的重要调节剂，RNA向细胞提供编码指令，指示细胞产生或调节蛋白质。通过编辑RNA，RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，有望变革药物开发范式。

目前已发现2万种蛋白质，其中仅有约15%能作为小分子药物治疗的靶标；相对地，RNA的靶点理论上有十多万种，药物开发的机会更多。但是，RNA作为药物开发方式的潜力才刚刚开始，国内不少投资者认为RNA靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药之后的现代新药第三次浪潮。经过四十多年的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物逐渐成为药物发现的重要平台，国内外企业纷纷布局。

核酸药物的研发分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等。其中最热门的和已经有药品上市的技术平台是反义寡核酸药物（ASO）、RNA干扰药物（siRNA）和mRNA疫苗。

但是，在RNA药物领域，目前已上市适应症还是以罕见病为主，RNA药物仍需在治疗效果、减少副作用、疾病差异化等方面寻求改进，才有望在更新迭代快速的生物医药技术领域拥有较长的生命周期，从而避免被同适应症的基因治疗等技术生物制品取代。

mRNA疫苗

预计国内最快产业化的方向

　　　

2020年12月11日，辉瑞的BNT162b2疫苗获得了FDA的紧急授权，成为第一个获准用于人体的mRNA药物。一周后，Moderna疫苗mRNA-1273也被授权在美国使用。财报显示，短短6个月内，辉瑞mRNA疫苗营收达到113亿美元，Moderna营收达到59亿美元。

COVID-19并不是mRNA疫苗的唯一“用武之地”。在肿瘤治疗领域，mRNA疫苗也开始崭露头角。有报道指出，已有20多种基于mRNA的免疫疗法进入临床试验，在实体瘤治疗方面已初见成效。目前临床中的肿瘤治疗mRNA疫苗可分为三大类：编码免疫刺激物的mRNA疫苗、编码TAAs（肿瘤相关抗原）的mRNA疫苗和编码新抗原（neoantigens）的个性化疫苗。

在国内，最快产业化的RNA药物预计也是mRNA疫苗。目前由云南沃森生物、苏州艾博生物以及军事科学院军事医学研究院共同研制的ARCoV疫苗正在进行国际多中心Ⅲ期临床试验，如果成功将是全球第三款mRNA疫苗。

苏州艾博生物近期完成总额超过7亿美元的C轮融资，刷新了药企Pre-IPO融资新高度。该公司已经吸收融资总额超过50亿元人民币，充分展现了资本市场对mRNA技术的青睐。艾博生物拥有业界领先的具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，本次融资将进一步提升艾博生物在中国mRNA领域的领先地位。凭借其自主创新的mRNA技术平台，公司将加速新冠疫苗系列产品的临床开发，扩充其他疫苗产品的管线，丰富现有的肿瘤治疗领域管线，并扩展到其他更多治疗领域。

国内发力mRNA疫苗领域的还有嘉晨西海、斯微（上海）生物以及珠海丽凡达。

国内siRNA

圣诺一马当先，港交所主板冲刺IPO

　　　

全球已有十多款核酸药物获批，获批药物的研发公司也非常集中。以小干扰RNA（siRNA）药物为例，4款siRNA药物全部被Alnylam垄断。

目前已上市siRNA药物市场销售最好的是全球首个上市的siRNA产品Patisiran，2018年8月10日在美国上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样病变。

业界认为未来最有前景的siRNA药物是诺华的Inclisiran。2020年12月，欧盟批准其上市用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。服用Inclisiran在首次及第3个月初始治疗后，每年仅需皮下注射2次，即可持续有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这意味着降胆固醇就像打疫苗一样便利。Inclisiran已在2021年3月启动了中国临床研究ORION-18。

圣诺制药为国内siRNA技术的领先企业。2021年7月6日，圣诺小干扰核酸（siRNA）候选药STP707的临床试验申请获得美国FDA批准，旨在评价该款候选药物对难治性晚期/转移性或无法手术切除的实体瘤患者静脉给药的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

目前圣诺制药向香港联交所递交招股书，准备在港交所主板上市。此次IPO所得款项净额的49.6%将用于核心候选产品STP705的开发及商业化。自成立起，该公司共进行了5轮融资，融资总金额超过2.68亿美元。最新一次E轮融资后，其估值达到6.57亿美元。

国内ASO“前排”

瑞博生物撤回IPO：因为license in？

　　

ASO药物则基本被Ionis公司和Sarepta公司瓜分。

而ASO药物的“重磅炸弹”为渤健（Biogen）的Spinzara（nusinersen，诺西那生钠注射液），2020年其全球市场规模超过20亿美元。作为第一个获批治疗罕见脊髓肌萎缩的ASO新药，诺西那生钠注射液2016年在美国获批上市；2019年在中国获批上市，企业将其定价为70万元/支。

国内ASO药物申报排名前列的是苏州瑞博生物。CDE临床备案信息中，苏州瑞博生物共有2个产品在启动临床，分别是ISIS 449884注射液和ISIS 560131注射液，都是从全球反义核酸药物的领军者美国Ionis公司获得产品在中国的独家研发和商业化权利。

ISIS 449884注射液是靶向胰高血糖素受体（GCGR）的第二代2’-O-（2-甲氧基乙基）（2’-MOE）反义核酸抑制剂，属于未在中国境内外上市销售的1类创新药。不同于其他降糖药的作用机制，该产品通过降低肝脏和脂肪组织胰高血糖素受体的表达来阻断胰高血糖素的功能，从而减少肝糖转化和输出，达到降低血糖目的。该产品同时具有提高体内GLP-1表达水平和改善胰岛β细胞功能的作用。其双重机制能够为严重糖尿病或现有治疗手段血糖控制不佳的患者提供多种获益。

ISIS 449884注射液于2018年12月29日获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可在中国开展Ⅱ期临床试验。这是在中国启动的第一个ASO药物的Ⅱ期临床研究。目前该临床试验已经启动了32家研究中心，各项工作正在按计划紧张有序地推进。

ISIS 560131注射液于2020年8月获得国家药品监督管理局药物临床试验批准，主要用于治疗AR-V7 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2021年3月在四川大学华西医院启动Ⅱa期临床试验。ISIS 560131通过其反义核酸独特的作用机制，对雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的mCRPC均有抑制作用。

瑞博生物的IPO申请于2020年12月29日获上交所受理，拟募资16亿元。根据上市申请文件，博雅生物自主开发并建立了涵盖小核酸药物从早期研发到产业化的整个生命周期的全技术链整合的小核酸药物研发平台，包括小核酸序列设计及高通量筛选平台、小核酸药物递送技术平台、小核酸稳定化修饰平台、小核酸药物生物分析平台、小核酸药学研究平台和小核酸单体研发平台六大核心技术平台。截至招股说明书签署日，瑞博生物开展了十余款产品的研究，涉及糖尿病、肿瘤、眼科疾病、乙肝、高血脂等疾病领域。

2020年1月18日，苏州瑞博生物首个自主研发的小核酸药物RBD1016注射液的临床申请获得国家药品监督管理局受理。但暂无其临床备案方面的信息。

据公开资料，瑞博生物分别于2015年、2017年完成A轮、B轮融资，并在2019年12月初完成2亿元C1轮融资，2020年4月完成4.7亿元C2轮融资，投后估值31.54亿元。前后四轮现金融资累计超过10亿元。

不过，2021年5月18日，苏州瑞博生物向上交所提交IPO撤回申请；5月21日，上交所发布公告，终止瑞博生物IPO。

苏州瑞博生物撤回上市申请的原因尚未可知。有观点认为或与近期科创板对license in产品不认可的传闻有关。因为目前其临床进度的产品都来自Ionis公司，属于license in的产品，自主研发的小核酸药物还属临床早期。另有观点认为，可能是因为尚未有药品获批上市，而近些年公司亏损持续扩大。

总结<<<

目前国内外RNA药物的项目或公司拿到的投资额度动辄过亿，可以说市场上缺的不是钱而是好项目。但是，国内除了mRNA疫苗有望快速上市商业化外，其余自主研发的RNA靶向药物基本处于临床前阶段甚至是平台建设阶段。

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