近年来，由于抗生素滥用和微生物进化导致多重耐药生物（MDRO）的出现，因而寻找有效且安全的新型抗生素的需求很大。然而，抗生素开发面临多项科学和经济挑战，生物制药行业支持新型抗生素开发的主要障碍是投资回报低。

可喜的是，抗生素药物的开发取得了积极进展。2017年至2021年10月，共有9款抗菌药物在欧美获得监管机构批准，部分产品已通过在中国的合作伙伴提交了上市申请。

焦点1：哪些适应症、哪些机制受关注？

Plazomicin（氨基糖苷类）

[适应症] 复杂尿路感染（cUTI）　　　

Achaogen/Cipla开发的Plazomicin（商品名为Zemdri）是一种新型氨基糖苷类抗生素，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年6月25日和欧洲药品管理局（EMA）于2018年3月19日批准用于治疗cUTI。Plazomicin与30S核糖体亚基结合并以浓度依赖性方式抑制蛋白质合成。Plazomicin对产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科、碳青霉烯耐药菌（CRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和产生氨基糖苷修饰酶的生物具有活性。

一项Ⅲ期随机试验在609名患有cUTI或急性肾盂肾炎的成人患者中比较了Plazomicin和美罗培南。Plazomicin组与美罗培南组在治愈测试（TOC）就诊时的微生物根除率更高（81.7%对70.1%）。在Ⅲ期开放标签、非劣效性（CARE）试验中，39名因CRE导致血流感染、成人医院获得性细菌性肺炎（HABP）或呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）的成人接受了Plazomicin治疗，Plazomicin组第28天的全因死亡率或显著并发症患者为23.5%，而粘菌素组为50%。

2020年2月，四环医药控股集团有限公司宣布，该公司已从美国制药公司Achaogen收购了Zemdri（Plazomicin）在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的所有权益及知识产权。

Cefiderocol（铁载体头孢菌素类）

[适应症] 复杂尿路感染（cUTI）　　　

盐野义开发的Cefiderocol（商品名为Fetcroja）是一类对产碳青霉烯酶革兰氏阴性菌（CRE、CRPA和CRAB）、MDRS、嗜麦芽菌和伯克霍尔德菌以及产ESBL和MBL的生物体具有活性的铁载体头孢菌素类药物。

2019年11月14日，该药获FDA批准用于易感革兰氏阴性微生物引起的cUTI（包括肾盂肾炎）；2020年4月24日，该药获EMA批准用于需氧型革兰氏阴性菌引起的感染。

一项Ⅲ期试验（APEKS-NP）在300名患有医疗保健相关性肺炎（HCAP）、HABP或VABP的成人患者中比较了Cefiderocol与美罗培南，第14天的全因死亡率分别为12.4%和11.6%。另一项正在开展的Ⅲ期试验（CREDIBLE-CR）在150名患有由耐碳青霉烯革兰氏阴性病原体引起的HAP、VAP、HCAP、cUTI或BSI/败血症的成人中比较头孢地考与最佳可用疗法。

依拉环素（四环素类）

[适应症] 复杂腹腔感染（cIAI）　　　

Tetraphase/Paion开发的依拉环素（商品名为Xerava）是一种新型四环素类，通过与30S核糖体亚基结合来抑制细菌蛋白质合成。FDA于2018年8月27日和EMA于2018年9月21日批准用于治疗成人复杂的腹腔内感染（cIAI）。

依拉环素克服了四环素外排和核糖体保护机制。依拉环素对MRSA、VRE、ESBL肠杆菌、鲍曼不动杆菌和CRE有活性，但对铜绿假单胞菌和伯克霍尔德菌没有活性。在Ⅲ期随机双盲（IGNITE1）试验中，在改良意向治疗（mITT）人群显示依拉环素组的临床治愈率为87%，而厄他培南组为88.8%。依拉环素组的微生物治愈率为91.4%，而厄他培南组为95%。在另一项Ⅲ期试验IGNITE 4中，依拉环素组和美罗培南组的临床治愈率分别为90.8%和91.2%。

云顶新耀从Tetraphase制药公司（现为La Jolla制药公司的全资子公司）授权引进Xerava，正在国内上市申请中。　

来氟米林（截短侧耳素）

[适应症] 社区获得性细菌性肺炎（CABP）　　　

Nabriva公司开发的来氟米林（商品名为Xenleta）是一种新型截短侧耳素抗生素，分别于2019年8月19日获FDA、2020年7月28日获EMA批准用于CABP。

来氟米林通过抑制50S细菌核糖体来抑制蛋白质合成，对肺炎链球菌、MRSA、VRE、MDR淋病奈瑟菌、肺炎衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体和流感嗜血杆菌具有活性。

在Ⅲ期临床试验（LEAP-1）中，来氟米林在551名CABP成人患者中不劣于莫西沙星，早期临床反应率分别为87.3%与90.2%。来氟米林组的停药率为2.9%，莫西沙星组为4.4%。另一项Ⅲ期临床试验（LEAP-2）在738名CABP患者中比较了口服来氟米林与莫西沙星，来氟米林的CABP（90.8%对90.8%）、临床反应率（87.5%对89.1%）和临床可评估人群（89.7%对93.6%）不劣于莫西沙星。

上海仑胜医药于2018年以超1亿美元的价格获得Lefamulin的大中华区权益，住友制药于2021年5月从仑胜医药接手了Lefamulin的大中华区权益。

Pretomanid（硝基咪唑并噁嗪类）

[适应症] 高度耐药结核病　　

非营利药物研发组织TB Alliance（全球结核病药物开发联盟）开发的Pretomanid（商品名为Pretomanid/Dovprela）是一种硝基咪唑并噁嗪抗生素，2019年8月14日和2020年8月1日分别获FDA和EMA批准用于用于药物不耐受或无应答的XDR-TB或MDR-TB（统称为“高度耐药结核病”）的治疗。

Pretomanid表现出对复制和静态结核分枝杆菌的杀菌活性。在Ⅲ期试验中，Nix-TB入组了109例XDR-TB以及药物不耐受或非反应性MDR-TB患者。数据显示，接受该药与贝达喹啉（Bedaquilin）和利奈唑胺（Linezolid）组成的三药“BPaL”方案治疗6个月并在完成治疗后随访6个月，前107例患者中有95例患者取得了治疗成功（临床感染得到解决、TB痰培养呈阴性）。有2例患者治疗时间延长至9个月。

2020年1月21日，TB Alliance授予上海复星医药（集团）股份有限公司全资子公司沈阳红旗制药有限公司在中国境内销售pretomanid的许可。

焦点2：碳青霉烯/β-内酰胺酶抑制剂，强大“适应症延展”类别

美罗培南/Vaborbactam

[适应症] cUTI、cIAI、HABP、VABP　　

Rempex/Menarini公司开发的美罗培南/Vaborbactam固定组合（商品名为Vabomere/Vaborem），于2017年8月29日被FDA批准用于治疗包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染（cUTI），并于2018年9月20日被EMA批准用于治疗包括肾盂肾炎在内的cUTI、复杂腹腔感染（cIAI）、医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。

Vaborbactam没有任何抗菌活性，其主要功能是保护美罗培南免受β-内酰胺酶尤其是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的降解。在针对cUTI的Ⅲ期随机临床试验（TANGO I）中，美罗培南/Vaborbactam和哌拉西林/他唑巴坦相比，前者总体成功率更高（98.4%对94%）。在碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）确诊或疑似感染的成人患者Ⅲ期随机临床试验（TANGO II）中，美罗培南/Vaborbactam与最佳可用疗法相比，前者获得了更高的临床治愈率，治疗结束时的微生物学治愈率没有差异，第28天的死亡率没有显著差异（15.6%对33.3%）。不过，美罗培南/Vaborbactam的不良事件较少（84%对92%）和肾脏不良事件较少（4%对24%）。

亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦

[适应症] cUTI、cIAI、HABP、VABP

默沙东开发的亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦（商品名为Recarbrio）是亚胺培南、肾代谢抑制剂西司他丁和瑞来巴坦（一种β-内酰胺酶抑制剂）的固定组合，于2019年7月16日被FDA批准用于治疗由某些易感革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）和复杂腹腔感染（cIAI），并于2020年2月14日被EMA批准用于治疗成人医院获得性细菌性肺炎（HABP），包括呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。

瑞来巴坦对A类（包括ESBL和KPC）和C类（AmpC）β-内酰胺酶有活性，也对产ESBL的肠杆菌、KPC、CRE和可能的耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌有活性。

RESTORE-IMI 1是一项Ⅲ期随机试验，在47名由革兰氏阴性亚胺培南耐药菌引起的HAP/VAP、cIAI和cUTI的成人患者中，亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦或粘菌素碱活性（CBA）/亚胺培南/西司他丁总体缓解率类似（分别为75%和76.9%）。

RESTORE-IMI 2试验是一项在536名HAP/VAP成人患者中比较亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦与哌拉西林/他唑巴坦的Ⅲ期临床试验，所有患者均接受利奈唑胺治疗。在比较28天全因死亡率中，亚胺培南/西司他丁/瑞巴坦不劣于哌拉西林/他唑巴坦（15.9%对21.3%），并且在早期表现出良好的临床反应（61.0%和55.8%）。

焦点3：不同机制，聚焦2个相同适应症（CABP、ABSSSI）

德拉沙星（氟喹诺酮类）

Melinta/Menarini公司开发的德拉沙星（商品名为Baxdela/Quofenix）是一种新型阴离子氟喹诺酮类抗生素，分别于2017年6月19日和2019年12月17日获得FDA和EMA批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。今年6月，新适应症由指定的易感细菌引起的社区获得性细菌性肺炎（CABP）成人患者获得FDA批准。

与其他氟喹诺酮类药物相似，德拉沙星具有浓度依赖性抗菌活性。德拉沙星对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌（包括MRSA）的最低抑菌浓度（MIC）较低，一些耐左氧氟沙星的肺炎链球菌菌株对德拉沙星敏感。德拉沙星对铜绿假单胞菌、厌氧菌和非典型生物也有活性。

在ABSSSI的Ⅲ期多中心、双盲、随机试验研究中，德拉沙星被证明不劣于万古霉素加氨曲南。而在一项Ⅲ期、多中心、随机试验（DEFINE-CABP）中，将德拉沙星在社区获得性细菌性肺炎（CABP）中的疗效和安全性与莫西沙星进行了比较，结果显示，每组的早期临床反应相似，约为89%。

奥马达环素（四环素类）　　　

Paratek公司开发的奥马达环素（商品名为Nuzyra）是一种四环素抗生素，于2018年10月2日被FDA批准用于治疗CABP和ABSSSI。奥马达环素通过四环素外排和核糖体保护机制克服了耐药性，并具有抗嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体的活性。因此，奥马达环素可以作为β-内酰胺和大环内酯的经验组合的替代方案，单一药物用来治疗CABP。

2019年10月17日，EMA已经完成该药上市申请评估，并考虑仅推荐对ABSSSI进行营销授权。Paratek表示，将Nuzyra仅用于治疗皮肤和皮肤结构感染在商业上不可行进而撤回上市申请。

在一项Ⅲ期随机对照试验（OPTIC）中测试了奥马达环素的有效性和安全性，该试验在386名CABP患者中比较了奥马达环素和莫西沙星，然后是口服奥马达环素或莫西沙星。奥马达环素组的早期临床反应率为81.1%，而对照组为82.7%。在治疗后评估中，奥马达环素的临床缓解率为87.6%，而莫西沙星组的临床缓解率为85.1%。奥马达环素的不良事件为5.5%，而莫西沙星为7%。

奥马达环素或利奈唑胺的Ⅲ期随机对照（OASIS-1）试验中，在316名ABSSSI患者中测试了奥马达环素，随后口服奥马达环素或利奈唑胺。在MITT中，与利奈唑胺相比，早期反应率分别为84.8%和58.5%。奥马达环素对MRSA的临床反应率为83%，而利奈唑胺组为86%。奥马达环素组的不良事件为18%，而利奈唑胺组为18.3%。

2017年4月，再鼎医药与Paratek制药达成合作，获得奥马达环素在中国的独家开发及商业化许可（研发代码为ZL-2401），目前本品已在国内提交上市申请。

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