一系列迹象表明，我国的基因治疗时代已经来临。同时，基因治疗的医保支付问题引起业界热议。

从2020年起，CDE发布了5个有关基因治疗的指导原则（正式稿或征求意见稿），分别是《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》（试行）、《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（征求意见稿）》和ICH指导原则《S12：基因治疗产品的生物分布研究》。这意味着国内已经为基因治疗产品的注册申报相关政策做好准备。

基因治疗产品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞等。根据基因载体类型的特性差异，基因治疗产品主要可分为以病毒为载体的基因治疗产品、以质粒DNA为载体的基因治疗产品、RNA类基因治疗产品，以及以细菌微生物为载体的基因治疗产品。其中，以病毒和质粒DNA为载体的基因治疗产品较为常见。

目前，在全球范围内已有多个基因治疗产品获得批准上市。比如，Luxturna用于治疗RPE65基因突变造成的视网膜营养不良，CAR-T细胞用于治疗多种恶性血液肿瘤，以及Strimvelis用于治疗腺苷脱氨酶缺乏导致的重症联合免疫缺陷。国内也有治疗不同适应症的多种基因治疗产品进入临床研究阶段。

2021年6月，中国首款细胞治疗产品复星凯特的抗人CD19自体CAR-T阿基仑赛注射液（FKC876）获国家药监局上市批准，用于治疗成人复发难治性大B细胞淋巴瘤。9月，药明巨诺CAR-T细胞治疗产品瑞基奥仑赛注射液（JWCAR029）亦正式获得批准，是中国迎来的第二款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

备受关注的是，阿基仑赛注射液进入了2021年《国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品目录》，理由是它属于2016年1月1日至2021年6月30日期间经国家药监部门批准上市的新通用名药品。复星凯特阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示，该产品的零售价为120万元/袋，如果消息属实，阿基仑赛注射液的价格可谓我国已上市药品价格之最。就算医保谈判降价90%，也会成为国内历史上最贵的医保药物。

基因治疗：全球最贵的一类治疗疗法

在美国，诺华的CAR-T细胞疗法药物Kymriah（tisagenlecleucel）针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症，分别定价为47.5万美元和37.3万美元。Kymriah的竞争对手吉利德Yescarta定价为37.3万美元。2019年2月美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）批准CAR-T细胞治疗纳入医保，以缓解患者的财务压力。

除了美国，英国、以色列、加拿大、日本和意大利等国家也已经将Kymriah或Yescarta纳入医保范围。

2019年5月，日本中央社会保险医疗协议会批准将CAR-T细胞治疗产品Kymriah纳入医保，定价约3350万日元（约合人民币210万元）。日本成为第一个在亚洲批准CAR-T细胞免疫疗法的国家。Kymriah纳入医保后，按照日本公共医疗保险的“高额疗养费制度”来计算，使用Kymriah的大部分费用将由日本的公共保险承担，患者最低只需负担41万日元的药费（约合2.6万元人民币）。

幼童等全身肌肉无力的疑难病症“脊髓性肌萎缩症”的诺华基因疗法Zolgensma是目前全世界最贵的基因治疗产品。日本中央社会保险医疗协议会于2020年5月将Zolgensma纳入医保适用对象，每用一次价格为1.67亿日元（约合1107万元人民币）。英国、意大利等国也将该疗法纳入医保范围。

CAR-T进入医保准入的两大障碍和挑战

[医保难题1] 附条件上市，无Ⅲ期临床数据带来挑战

CAR-T上市一般走的是“附条件上市”，上市后还需要进行临床观察。

阿基仑赛注射液2018年启动治疗复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和疗效的开放性临床研究，目标入组数为15人。上市后2021年7月15日才启动评价阿基仑赛注射液治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的非干预性临床研究，目标入组数为200人。阿基仑赛注射液上市前关键临床试验中受试者少于100人。

瑞基奥仑赛注射液2018年启动治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期研究和治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期开放研究，目标入组人数分别为30人和76人。2020年启动治疗原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅰ期开放、单臂、多中心研究和治疗复发难治性套细胞淋巴瘤的Ⅱ期开放性单臂多中心研究，目标入组人数分别为12人和59人。瑞基奥仑赛注射液上市前关键临床试验中受试者多于100人。

从国内已上市的两个药品已启动的临床试验可以看出，CAR-T疗法作为创新技术，能为既往难以医治的适应症——复发或难治性非霍奇金淋巴瘤提供治疗收益，因此药物监管部门为CAR-T疗法的注册申报上市提供了优先审批通道。

虽然国内两个已上市的CAR-T疗法对患者的随访时间都已经超过2年，然而都没有Ⅲ期临床试验数据。这对于医保管理者是有挑战性的：CAR-T疗法的疗效和安全性仍存在不确定性，从而难以判断——究竟有多少患者适合该疗法，有多少患者会有积极的疗效应答，疗效能持续多久，以及最终能够实现的医疗价值等。

[医保难题2] 高额费用一次性发生，而长期安全性未知

长期安全性方面，CDE的《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（征求意见稿）》更是要求基因治疗应确保足以观察到受试者因产品特性、暴露情况（生物分布和给药途径）等导致的风险，应不短于迟发性不良反应的预期发生时间。对于长期随访的持续时间，针对不同类型的基因治疗产品建议如下：具有基因组整合活性的载体（例如γ-逆转录病毒和慢病毒载体）和转座子元件建议观察不短于15年；可以产生持续感染、或有潜伏再激活风险的细菌或病毒载体（如单纯疱疹病毒）建议观察15年或至数据表明不再存在任何风险（感染或再激活）；基因编辑产品建议观察15年或至数据表明不再存在任何风险；腺相关病毒载体建议观察5年或至数据表明不再存在任何风险。这从侧面反映出基因治疗作为一种新兴的疗法，其长期安全性仍是未知的。

CAR-T疗法的主要费用是一次性发生的，疗效却要长期观察才能确定。目前我国医保是按服务项目付费的方式，是在医疗服务行为产生后按实际费用进行补偿。高昂的一次性医疗费用在我国尚未建立医保付费机制，除了给地方医保带来较大的当期资金压力和风险之外，难治适应症如果采用结局风险分担模式统计管理成本高，实施难度较大。

患者怎么办？我国CAR-T疗法支付现状？

一定范围内、一定时间内某个适应症的医保支付限额

目前，业界比较推崇的方式是采取按病种付费的方式：CAR-T生产厂家和医保共同探讨在一定范围内、一定时间内该疗法某个适应症的医保支付限额，例如按每年治疗费用分期付款。如果实际应用中单个患者费用或全部患者费用总额超出了该适应症限额范围，则医保可能不再支付超出的费用，由此缓解CAR-T疗法给医保基金造成的负担和风险。

癌症患者的希望：各大保险公司紧锣密鼓纳入商保

有消息指出，浙江省一位淋巴瘤患者使用CAR-T治疗成功获得保险直付理赔。目前各大保险公司都在紧锣密鼓地将CAR-T纳入商业保险的保障范围之内：复星联合健康保险公司旗下的两款医疗险产品“超越保2020医疗险”和“药神一号2021”均更新了“恶性肿瘤特药清单”，加入了CAR-T疗法阿基仑赛，无须付费，老客户自动享受更新；2021年7月，平安健康保险公司宣布i药保（升级版）在基础药品清单原18种药品目录基础上，免费增加CAR-T疗法阿基仑赛，已购买平安e生保、平安e生保·长期医疗险的消费者都可加购i药保（升级版）；2021年9月，太平财产保险公司的“太平医保无忧2021版百万医疗”将国内两款新上市的CAR-T治疗药品都加入到特药清单中。

短期内，商业保险的补充，将是需要使用基因治疗的癌症患者的希望。

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