《药品管理法》规定实施药品上市许可持有人制度，明确药品上市许可持有人是取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等，将品种上市许可与生产许可进行分离，并专设第三章共10个条款作出规定。2020年1月，国家市场监督管理总局印发《药品生产监督管理办法》，对委托他人生产制剂的药品上市许可持有人应当具备的条件和申请办理《药品生产许可证》（B证）作出更详细的规定。

笔者所在的海南省药监局从实际出发，在吸收部分省做法的基础上进行创新。2020年9月14日海南省药监局出台了《关于核发<药品生产许可证（B证）>有关事项的通告》，并于当年9月30日发出第一张《药品生产许可证》（B证）。近一年来，海南省药监局共核发了12张《药品生产许可证》（B证），已有13个注册文号落地海南，还有一些品种在申报中。这12家持B证的药品生产企业，以前多为药品研发机构，只有少部分为药品经营企业。这些企业委托生产的进度不一，有的已准备申请GMP符合性检查筹备委托生产，有的还在等品种批准注册。

笔者在与这些企业沟通交流过程中，发现企业最大的困惑是在生产环节如何履行对所持有药品全生命周期质量安全负责的主体责任。笔者研究相关法律规章，结合监管经验谈几点看法。

转变观念，完成角色转换

持B证企业申请人以前基本是药品研制机构或药品经营企业，熟悉药品研发和销售环节的业务，但对药品生产环节较为陌生。在获得B证后，特别是注册证书转让完成后，企业负责人要及时转变观念、尽快完成角色转换。企业负责人要意识到本企业是药品上市许可持有人，是一家委托生产的药品生产企业，而不再是研制机构或药品经营企业。

在内部管理上也要作出调整，在生产环节上要有与生产品种数量和规模相适应的人员投入，不能把生产质量管理责任扔给受托生产企业，当“甩手掌柜”。有的企业曾咨询：受托生产企业的质量管理要求与自己的管理要求不一致，应该怎么办？提出这样的问题，说明企业还没有完全进入到新角色。

覆盖全生命周期的质量管理体系

药品上市许可持有人需要对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。对已有获批品种的B证企业来说，非临床研究、临床试验已经完成，重点精力应该放在生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理上，企业的质量管理体系要覆盖到这些环节，并配备专门人员独立负责药品质量管理。

虽然是委托其他企业生产，但是生产工艺和规程、每个岗位的操作SOP、内控标准等，都需要持B证企业确定，受托生产企业只是按照持B证企业确定的规程和要求执行。上市后研究、不良反应监测及报告与处理也是部分企业容易忽略的环节，如果还保留着之前“把药品销售出去、收回货款就万事大吉”的习惯，就没有跟上时代的步伐。

当前，国家药监局对上述几个方面越来越重视，均列入年度报告内容。持B证企业在这三个方面要有足够的投入，才能达到相关法规要求。

对受托生产企业要有实质性监督

《药品管理法》要求，药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。

但是，持B证企业不能只是签订协议、履行上市放行的职责就了事。笔者建议，生产时应安排QA人员进行现场监督，上市放行时要有QA、QC人员对相应的批生产记录、批包装记录、批检验记录进行审核，如有疑问确有必要现场核实的，还应安排人员现场核实，再由质量受权人签字放行。

B证企业还应当对受托药品生产企业质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制的能力。质量保证协议不是一签就管几年，还需要定期对受托企业的质量管理体系进行审核，有的企业生产场地发生改变后，需要及时跟进审核是否符合规定。笔者建议，除了自行组织审核外，还可邀请第三方验证机构对受托生产企业进行审核，以更客观、公正地评价受托企业的质量管理体系。

落实药品上市后变更管理的责任主体

《药品上市后变更管理办法》要求持有人应当主动开展药品上市后研究，鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺。

与时俱进是企业立于不败之地的不二法门，企业为保证药品居于同类产品领先地位，药品上市后发生变更是必然的。持B证企业是药品上市后变更管理的责任主体，虽然可以委托受托企业开展具体的研究工作，但是自己也应建立药品上市后变更控制体系，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更类别，并履行变更手续。

加强相关法律法规学习和培训

药品上市许可持有人制度是相对较新的一项管理制度，对于持B证企业的负责人而言行业跨度比较大，虽然企业从生产企业聘请了一些有生产、质量管理经验的专业人员，但是在生产环节，如何与受托企业磨合、如何履行应尽的义务，从而不出现监督受托企业的空白，还需要不断去探索。

企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人应该加强相关法律法规学习。虽然目前没有专门针对持B证企业的规定，但是在法律、法规和规章中凡是对药品上市许可持有人的规定，都是B证企业应该履行的职责。

近两年，海南省药监局从企业收集到3000多道题，建立了题库，利用“优考试”小程序，在现场检查时对关键岗位人员随机设考题进行抽查考试，可以比较客观地反映企业培训的情况。这种抽查也推行到对B证企业的检查中，以督促企业加强学习、培训。

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