《“健康中国2030”规划纲要》将建设“健康中国”上升为国家战略，慢病防控作为其中的重要任务之一，成为了全社会共同的责任和努力的方向。面对全球市场机遇，在不同国家和地区成功获批上市的慢病创新药，无论是良好的长期用药安全性，突出的临床治疗效果，还是契合地区流行病学特征或本地诊疗实践，都体现着本地化需求和特点，也反映了医药监管在坚持科学审评的基础上，积极回应本地患者未被满足医疗需求的差异化思考。

聚焦区域慢病特点

关注临床实践需求

由于慢病具有高发、多发及严重后果，且发病机制、临床表现、病理改变、自然转归存在异质性，疾病防控、诊断治疗和护理康复都给人类社会生命健康带来了严峻挑战。

以高血压为例，作为最常见的心血管疾病之一，全球每年有700万人死于高血压，15亿人受到高血压的影响。高血压会增加脑卒中的风险，欧洲、美国、中国多项前瞻性研究发现，如果同型半胱氨酸（Hcy）升高，H型高血压将显著增加患者死亡风险。流行病学数据显示，美国人群多不缺乏叶酸，所以脑卒中防控较为理想，中国的情况则大不相同。

南方医科大学国家慢性肾病临床研究中心教授、奥萨医药集团董事长/首席科学家徐希平表示，中美人群生活习惯和饮食模式很不同，且基因背景存在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T多态性频率分布的差异，导致中美心脑血管疾病防治存在很大差别。“中国高血压人群，脑卒中与心肌梗死事件的比值约为6:1至13:1，而欧美高血压人群的这一比例约为1:1至2:1。立足解决中国脑卒中高发的重要临床问题，依那普利叶酸、氨氯地平叶酸复方制剂对于高Hcy、高血压等脑卒中多重危险因素控制的综合效果，显著优于常规单用降压药。”

在不同国家与地区，慢性疾病的发病情况和治疗状况存在差异，慢性肾脏病（CKD）领域也是如此。围绕CKD较为常见的并发症贫血，美国、欧洲、日本等国家地区的治疗选择差别明显，发表在《THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS》杂志上的文章《日本慢性肾病患者贫血负担综述》显示，与欧洲和美国相比，日本将血红蛋白（Hb）水平目标定在10.5g/dL，低于欧洲和美国；在红细胞生成刺激剂（ESA）使用的每周平均剂量方面，日本（5000IU）明显低于欧洲（7176IU）和美国（9000IU）。

中国的肾性贫血达标率不容乐观。研究显示，中国有21%的透析患者Hb水平＜9g/dL，而日本和北美分别仅有10.3%和2.7%，这意味着中国患者的肾性贫血治疗水平远远低于这些国家。《上海市多中心CKD1-5期非透析患者贫血调查》指出：中国非透析患者的贫血患病率为51.5%，贫血治疗率为44.9%，治疗达标率仅为8.2%（11~12g/dL）；接受治疗的非透析患者中，仅有39.8%的患者接受过促红素治疗，27.1%的患者接受过补铁治疗；22.7%的患者在血红蛋白降低到7g/dL时，才开始贫血治疗。

完全不同的慢病防治需求、诊疗决策、施治习惯导致差异化的临床治疗结局，因此不同国家地区的医药监管也有基于本地医疗需求和诊疗实践条件的考量。以糖尿病药物为例，基于美国庞大的心血管和糖尿病共患病人群特征，美国食品和药物管理局（FDA）曾经明确要求制药企业进行心血管终点试验（CVOTs），以排除有不可接受的心血管安全风险，彼时曾引发礼来的艾塞那肽长效周制剂（Bydureon）申报遇挫。虽然该药最终获得了FDA批准，但欧洲患者早于美国使用该药物。

日本药品监管部门也关注到国际申报的审评延迟和结果差异问题，一份研究报告的数据显示，2008-2019年大多数日本优先批准的创新药都在日本、美国、欧盟的标准批准时间内获批。然而，吡非尼酮、苯甲酸阿格列汀、德谷胰岛素和Romosozumab等多个药物则被美国FDA推迟批准，这些药物遭遇审批延迟的原因，主要是各个国家和地区的心血管发病率和死亡率不尽相同，区域医疗特征导致的安全性监管关注存在差异。

全球创新大时代

综合评估“风险与获益”

基于科学审评原则，监管决策有必要根据研究数据和本地区的医疗实际来评估未被满足的临床需求、获益和风险。全球范围的创新药审批，周期不同和审评结论差异的原因在很大程度上反映了监管决策体系的考量侧重点不同，这是监管科学的一个重要议题。

2021年8月，美国FDA对罗沙司他用于治疗慢性肾性贫血新药申请做出回复函（CRL），要求珐博进（FibroGen）补充药物额外的安全性相关临床试验，FDA根据数据再行评估。此后不久，根据符合国际申报标准的通用数据，欧盟和英国的监管机构，批准罗沙司他上市使用。此前，罗沙司他已经在中国、日本、韩国、智利等国家先后获批上市。

“如果药物在多个国家地区获批上市，美国暂时没有给予批准，说明药物和机制本身并不存在科学性的问题。”徐希平教授分析指出。对美国FDA来说，慢病临床治疗在细分领域如果已经有了足够满足临床需求的传统药物，面对一款全新药物，美国FDA的综合审评会额外结合临床实践评估风险与获益。

从美国实际出发，从上述部分研究数据可知，在ESA的每周平均剂量方面，美国凭借大剂量临床使用得到了更好的肾性贫血治疗达标。同时，FDA在2021年7月15日的专家顾问会中明确表示：“输血可以基本满足CKD贫血患者的需求。”对于罗沙司他这一全新机制的创新药物，基于美国本土医疗实践考量，FDA做出了暂不批准上市的决定。相比之下，欧洲、英国、日本、韩国等国家和地区，则基于科学评估和自身需求给出了不同的结论，欧洲药品管理局在审批函中明确表示“本品的获益大于风险”。

前美国FDA资深临床评审官、思路迪医药首席战略官肖申博士在采访中表示，国际化的高质量医药创新不仅需要着眼未被满足的临床需求，更需要关注每个产品或治疗领域的临床开发可能存在的地区差异，这在慢病领域尤为突出。随着药物开发成本上升，各国监管机构也越来越倾向于根据每种产品或治疗领域的特点，更加灵活和恰当地审视药物的创新价值。

事实上，美国FDA创新药的审评审批逻辑基于“风险获益比”进行综合评估。比如某疾病非常难治，存在巨大的未被满足临床需求，那么FDA对安全性要求会适当放宽。相比之下，慢性疾病多由非专科医生管理，新产品对比旧产品“风险获益比”评估会叠加临床需求和医疗卫生资源的综合考量，则会影响综合审评结果。

肖申博士介绍，一款创新药批准会有哪些风险和获益，不批准对这些病人会造成多大的治疗损失，这是美国FDA临床部门基于风险获益监管的基本逻辑。贫血在美国已经不是危及生命的疾病，由于输血和促红细胞生成素（EPO）基本满足了美国的临床需求，新药物虽然临床疗效是确定的，但FDA仍希望有更多的安全性数据支持其决策。

“十四五”高质量发展新阶段，资源融合、标准接轨、全球合作全面提速，中国市场开始涌现的基于本土医疗需求或革新诊疗路径的高价值创新药越来越多。构建国内国外“双循环”，中国医药产业面对着全球申报的国际化机遇，研究开发慢病药物的高投入、高风险，以及高度复杂性和不可预测性，无不体现出慢病药物创新的难度与艰辛。

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