9月6日，美国生物技术公司BioMarin的AAV基因疗法BMN307的一个Ⅰ期临床因临床前动物实验发现有致癌风险而被FDA叫停，BMRN同时也停止了美国以外患者的入组。

事实上，除了BRN307，今年以来已有多个基因疗法遭遇“路障”。就在一周前，安斯泰来因肝毒性暂停AT132；今年4月，Adverum的VEGF基因疗法ADVM-022造成患者用药眼失明。

BMN307是一个苯酮酸尿症（PKU）的基因疗法，载体是AAV5，表达苯丙氨酸羟化酶（PAH）。小鼠敲除PAH基因和一个免疫相关基因使用最高剂量BMN307一年后发现大约10%的动物有肝癌发生；但24周时没有发现此类癌变，大动物中也没有观察到这个现象。临床试验目前还没有患者使用这个高剂量，也没有使用其他基因疗法的患者发生过类似癌变。

治疗PKU两大优势

PKU是一种严重的遗传疾病，患者因为缺少PAH而导致苯丙氨酸代谢失常，进而导致这个氨基酸在大脑蓄积，严重影响儿童智力发育。终生控制苯丙氨酸摄入是一个控制方法，但因为这个氨基酸在食物中普遍存在，所以很难长时间控制低苯丙氨酸饮食。

2007年，FDA批准了BMRN的小分子药物Kuvan，2018年FDA批准了新型酶疗法Palyniq。

但是，这两个药物各有各的问题，而PKU这种酶缺乏症正是基因疗法最容易显示优势的疾病。一是传统疗法更擅长抑制已经存在的功能，难以凭空增加新功能；而基因疗法可以把表达缺失蛋白的基因转染至基因组，所以可增加本不存在的功能。二是基因疗法可能“一朝挨针、终生受益”，外源基因一旦在基因组生根，可源源不断地表达缺失蛋白。这两个优势是现在基因疗法成为新药开发重要赛道的主要原因。

诸多难题待解

但是，伟大的功效伴随着伟大的责任。目前，AAV基因疗法遇到不少难题。

其一，毒副作用问题。基因疗法插入基因组的位置尚无法精准定位，这可能导致复杂信息中心发送错误信息，严重的可造成癌变。和传统疗法类似，基因疗法的治疗窗口难以可靠获得。高剂量AAV通常是表达足够蛋白的先决条件，但达到治疗剂量不仅容易带来各种严重毒性，也对AAV的生产和质量控制带来极大挑战，因为浓缩会增加各种杂质（包括其他病毒）和致癌DNA的浓度。

其二，持久性与不可逆性问题。基因疗法的持久性是一个难以解决的技术问题，也是一个潜在的致命风险。一方面，因为AAV免疫原性基因疗法只能给药一次，所以疗效必须持久才有价值。而另一方面，万一发生严重副反应，如何纠正？现在，除了等其药力逐渐丧失尚无其他可靠技术。“成也萧何败也萧何”，基因疗法的不可逆性迫使监管部门和药厂必须认真对待任何危险信号，不可避免地减缓了新药上市的速度。

其三，AAV的GMP生产也是一个极高技术壁垒。

其四，基因疗法板块也不断面临其他更可控疗法的挑战。

曾几何时，BMRN是最受投资者宠爱的“创新标兵”，但这几年已经远远落后于许多生物技术“新贵”（如mRNA企业）。

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