近日，FDA要求已获批用于治疗某些慢性炎症的Jak抑制剂在说明书中添加“增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”的黑框警告。预计这会在一定程度上抑制该类药物在临床上的应用，此次监管行动的力度也超出了业界预期。

FDA认为，托法替布（Xeljanz和Xeljanz XR）严重心脏事件风险的增加是一种类效应（Class Effect），其对这类药物在类风湿性关节炎中的使用限制，是针对TNF阻滞剂治疗失败的患者。

市场输家

Jak抑制剂其它适应症审批存疑，销售前景下滑

FDA增加黑框警告的举动可能决定了Jak抑制剂未来的临床应用地位，这几乎排除了其未来进入更早治疗线的可能性，还将巩固抗TNF药物在类风湿性关节炎治疗中的主导地位。

值得注意的是，在针对Jak抑制剂更加严格的使用条件或批准次优剂量方面，FDA不会止步于类风湿性关节炎适应症。目前，还有Jak抑制剂在等待其他炎症性疾病（如银屑病关节炎和特应性皮炎）以及其它被认为不会受限的疾病（如脱发）的审评结果，不排除这些申请有被拒绝的风险。

不过，Evaluate Pharma预计，至少在2026年之前，Jak抑制剂仍将是类风湿性关节炎领域最畅销的药物类别之一。

然而，出于对FDA下一步行动的担忧，FDA宣布增加黑框警告的当天，艾伯维的市值蒸发了150亿美元。与此同时，Jak抑制剂的竞争产品或将成为潜在的受益者。

艾伯维或许是FDA这一决策的最大输家。Rinvoq是其主要的销售增长动力，此前有预测认为，到2026年，该药的年销售额将增至90亿美元，而类风湿性关节炎适应症预计将占其销售额的一半左右。尽管黑框警告目前仅限于美国，但这预计是Rinvoq利润最高的市场，占总销售额的三分之二。此外，Rinvoq在特应性皮炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎方面的上市申请屡遭FDA延迟审评。

辉瑞是另一个潜在的输家，该公司已将其Jak抑制剂abrocitinib的开发重点放在特应性皮炎上，FDA的审评决定也被延迟。此外，礼来的Olumiant用于重度特应性皮炎患者适应症的上市申请，也被FDA延迟审评了2次。

根据Evaluate Pharma此前的预测，到2026年，Jak抑制剂的销售额将接近150亿美元，现在看来这一数字不太可能成为现实。

潜在赢家

抗TNF药物、IL-23抗体面临的竞争威胁减弱

多年来，药企都想强调Jak抑制剂之间的差异，但FDA似乎并不买账。例如，艾伯维一直认为Rinvoq对Jak1的选择性使其比同时靶向于Jak2和Jak3激酶的分子更安全。

Tyk2抑制剂的开发者也在紧张地转移监管机构对Jak抑制剂安全性的担忧。作为同一家族，Tyk2被怀疑论者称为“第四个Jak”。目前，百时美施贵宝和辉瑞是Tyk2的主要布局者。

当前，艾伯维面临的难题是，是否应该尝试通过开展Rinvoq大型心血管结局研究来反驳监管机构的类效应说法。鉴于此举可能适得其反，且似乎不太值得冒险，该公司可能会考虑重新关注其另一个主要增长动力Skyrizi，这可能是一个更好的选择。

Skyrizi是一种抗IL-23抗体，这一类药物已被证明对银屑病非常有效，在炎症性肠病中也有很大的潜力。事实上，IL-23这种机制可能成为Jak抑制剂安全事件的受益者之一。其他IL-23参与者包括强生已获批上市的古塞奇尤单抗（Tremfya）和礼来在研的mirikizumab。

如果FDA推迟Jak抑制剂在特应性皮炎中的使用，赛诺菲和再生元的度普利尤单抗（Dupixent）所面临的竞争威胁也将减弱。

同时，抗TNF药物的制造商可以继续守住市场。这一领域的主导产品无疑是艾伯维的阿达木单抗（Humira），该药已经大大延迟了生物类似药在美国的上市进度，最早也要到2023年才会迎来竞争。而安进的依那西普（Enbrel）的生物类似药可能要到2030年才能进入市场。

新机制的开发者也可能从强大竞争对手的受挫中受益。其中包括Aclaris公司的MK2抑制剂，该药已在类风湿性关节炎中取得早期成功；Arena则希望其S1P调节剂etrasimod在未来几个月内对各种炎症性肠病产生积极结果。

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新药安全性门槛提高？

制药界还在观察FDA对Jak抑制剂增加黑框警告的影响。在Leerink分析师看来，这一举动并不寻常，目前欧洲药监局（EMA）没有显示出限制Jak抑制剂使用的迹象。

FDA对于Jak抑制剂其它适应症的申请会作何决定尚未可知，但其似乎已经采取了非常谨慎的立场。Jak抑制剂的受限很可能会产生一些直接受益者，但那些新机制的开发者应该先确定FDA对新药的安全性门槛是否正在上升？目前似乎还没有明确答案。

☆☆★事件回顾★☆☆

9月1日，根据对一项大型随机安全临床试验的完整审查，美国FDA得出结论：关节炎和溃疡性结肠炎药物Xeljanz和Xeljanz XR（托法替布）心脏病发作或卒中等严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加。

该试验将Xeljanz与另一种用于治疗类风湿性关节炎患者的肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂进行了比较。该试验的最终结果还显示，较低剂量的Xeljanz也会增加血栓和死亡的风险。而该试验早期结果报告称，Xeljanz仅在较高剂量下才会出现血栓和死亡风险增加。

FDA要求对与Xeljanz属于同一药物类别（即Jak抑制剂）的另外两种关节炎药物——礼来的Olumiant（巴瑞替尼）和艾伯维的Rinvoq（乌帕替尼），发布新的安全性警告。

Olumiant和Rinvoq尚未进行类似于Xeljanz的大型安全性临床试验的研究，因此尚未充分评估其风险。然而，由于这两种药物与Xeljanz具有相同的作用机制，因此FDA认为这些药物可能具有与Xeljanz安全性试验中所见相似的风险。

另外两种Jak抑制剂：Incyte公司的Jakafi（鲁索替尼）和百时美施贵宝的Inrebic（fedratinib）不适用于治疗关节炎和其他炎症，因此不属于Xeljanz、Xeljanz XR、Olumiant和Rinvoq处方信息所需更新的一部分。

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