近日，集采品种断供问题见诸报端，其中相当一部分原因是原料药短缺。企业如何通过生产管理，避免类似事件发生，引起业内人士的广泛关注。

理想的制药工艺

合成大量原料药需要考虑经济、社会、材料供应等多方面因素。一般来说，理想的制药工艺路线具有以下特点：

1.合成工艺简易，反应步骤少，药物合成的总收率才更高，才能降低工艺路线成本，提升生产效益。

2.原辅材料品种尽量少且易得，并有充足的数量供应。生产原料药的原辅料、溶剂、催化剂等品种少，数量供应充足，才能保证原料药产品供应。当然，同一原料药的生产，工艺路线不同，使用的原辅材料、合成工艺参数也截然不同，为制药工艺研究和优化提供了很多空间，以避免断供。

3.药物制备过程的中间体及产品容易以较纯的形式分离出来，质量合乎标准，最好是多步反应连续操作，即减少药物合成分离的中间环节，这与减少反应步骤异曲同工，也可以降低成本。如果一个反应体系，最后的产品不容易分离纯化，也算不上适用的工艺路线。因此，优化工艺路线时，要充分考虑所用的辅料、溶剂等对产品分离纯化的影响。

4.药物制备对设备的要求不太苛刻，操作人员易于掌握，制备条件易于控制，如安全环境、劳动保护等。药物合成生产，对于生产设备反应参数、反应条件的要求不能过于严苛，比如高温、高压、绝对无水、反应的温度范围过窄等，这意味着生产的前置要求高，不适于大规模生产。此外，反应的设备要求达标即可。这些药物合成条件涉及生产线投入、生产人员操作能力等，实验研究可以要求较严苛的条件，但大规模生产则不理想，药物上市后极易断供。

5.药物制备过程中产生的“三废”最少，且易于治理。这属于绿色生产要求，也是减少生产成本的有效途径。

6.药物经分离纯化能较容易地达到药物标准。药物合成阶段对药物合成后处理的要求比较低，有更多适用的后处理方法，便于得到合格的产品。

7.成本最低、经济效益最好。大规模制药必然追求工艺路线的经济性能，把投入成本、运行成本、管理成本降到最低，才能更好地发挥生产的经济效益。

生产管理降成本

如何选择或优化药物生产工艺路线？主要从以下几个方面进行考量：

1.原辅材料的来源尽可能丰富，采购价格尽可能低。选择合适的药物工艺路线，首先考虑每一合成路线所用的原辅材料来源、规格和供应情况，是否有毒、易燃、易爆等。工艺路线对原辅料的基本要求是利用率高、价廉易得。

2.反应条件和操作方式。药物生产反应最好是平顶型反应，这类反应的生产易控制、易实现、副反应少；相反的，如果属于尖顶型反应，则反应过程难控制、条件苛刻、副反应多。此外，反应设备、工艺参数要求不宜过高，生产操作不能过多、过难。药物生产管理采用汇聚方式合成路线提高收率、避免中间体合成失误对整个生产路线也会造成一定影响。

3.药物生产的单元反应次序安排。从收率角度看，收率低的单元反应在前，收率高的放在后面，价格贵的原料最后使用。这样可提高产品质量，降低成本，减少高价物料损耗，有效控制生产成本。

布洛芬原料药充足

前段时间闹得沸沸扬扬的国采中标产品布络芬缓释胶囊断供事件，有没有可能涉及原料药断供问题？目前，布洛芬正常的合成原料及工艺路线主要有：

1.以异丁基苯为基础原料，具体合成方法包括环氧羧酸酯法、氧化法、肟化法，环氧丙烷重排法、转位重排法、烯经加氢法等。如环氧羧酸酯法是异丁基苯通过反应生成异丁基苯乙酮，并发生相应的缩合反应，再将产物水解、中和，最后制得布洛芬。

2.以对异丁基苯乙烯（IBS）作为原料合成布洛芬，合成工艺包括氢甲酰化氧化法、氢酯化和水解法、氢羧化反应等，但工艺各有缺点。

3.以乙苯为原料，以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。

4.以异丁基苯乙酮为原料，异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。

目前布洛芬的主要生产方法是环氧羧酸酯法，异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合,产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。

在布洛芬原料药生产领域，业内已经开发出适合我国企业实际情况的芳基1,2-转位重排法生产工艺，且在生产中不断革新改造，使之趋于完善。根据2017年集贤网信息，全国布洛芬原料药总生产能力已经达到13000余吨，年产量9000余吨。我国现已成为全球布洛芬原料药第一大生产国和出口国，占据全球市场30%以上的份额。

提升信用治理能力

集采品种断供的处理属于药品生产信用治理的内容，这是近几年国家关于宏观市场治理方面出台的新制度，如《关于建立完善守信联合激励和失信联合惩戒制度加快推进社会诚信建设的指导意见》《关于加快推进社会信用体系建设实施意见》等管理文件，明确了信用治理的具体要求。

2018年，贵州省食品药品监督管理局发布了《贵州省食品药品安全信用分级分类管理办法（试行）》。最近，江苏省药品监督管理局公开就《江苏省药品安全信用管理办法》征求意见，明确规定：药品安全信用管理包括药品安全信用信息管理、信用状况认定、信用修复以及信用激励和约束等。其中，药品安全公共信用信息是指药品监督管理部门在依法履行职责和提供公共服务过程中产生、获取的信用信息，包括基础信息、失信信息和其他信息等。药品安全市场信用信息是指信用服务机构、药品行业协会商会和其他对交易服务对象实施信用管理的企业事业单位等市场信用信息采集单位，在生产经营或者行业自律管理活动中产生、获取的药品安全信用信息。

由此看来，制药企业的信用管理不再是停留在纸面上的法律，已经有了配套的具体管理规定，必须高度关注。需要明确的是，企业的信用治理不是单一的，可能与其他具体业务挂钩。正如药品管理法要求的那样，对于药品生产的信用管理，企业要关注所生产药品的安全性、有效性、可及性等方面的管理。企业在信用治理能力提升的同时，需要格外关注员工个人的信用能力及参与企业信用治理的能力。

重视GMP符合性缺陷

集采品种断供透露出的是制药企业对市场掌控不足，对生产运营的疲惫。生产规模的管理要有充分的预见性，比如原料药布洛芬大量出口，生产工艺结合我国国情定制开发，原料采购不成问题，主要问题在于公司制剂生产规模与市场管理的预见性和协调能力。

药品生产是一项严谨的工作，任何调整或变更都要有合法程序。也正是由于这种严格的监管要求，企业的生产规模调整等生产运营细节问题都很严谨，需要提前做出具体部署，确保与药品生产能力配套的企业运营能力整体提升。为了配合药品GMP规范（2010年修订）的实施，国家药监局出台了关于变更控制、工艺管理的一系列配套文件，在GMP符合性检查的缺陷通报中，也不乏变更控制、工艺管理、偏差管理方面的缺陷，成为制药企业管理的难题。在关于生产规模的管理中，一些药品生产企业就是因为生产规模变更或者生产能力不足，出现GMP符合性缺陷，更严重的则是容易引发药害案件。

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