近日，诺华公布了其CAR-T疗法Kymriah在一个二线B细胞NHL的Ⅲ期临床试验结果。这个名为BELINDA的试验预计招募318位18岁以上对一线疗法无应答或一线疗法12个月内进展的B细胞NHL患者，比较Kymriah与高剂量化疗加干细胞移植标准疗法对无事件生存期的影响，结果CAR-T被标准疗法逼平。Kymriah已经批准用于三线NHL和25岁以下r/rALL的治疗。

持久性是个问题

Kymriah是第一个上市的CAR-T疗法，2017年获得第一个适应症——儿童r/rALL，2018年获得B细胞淋巴瘤三线疗法标签。在r/rALL这个难治人群Kymriah三个月应答率为83%，一年应答率为79%。这个产品不仅令CAR-T成为一个全新的治疗板块、引起CAR-T赛道上交通拥挤，也令CD19一跃成为制药业最热门靶点之一。

但是，CAR-T的持久性一直是个问题。一个原因是CAR-T细胞在患者体内生存时间有限，另外，肿瘤细胞也可以放弃对CD19的依赖、调低CD19令CAR-T细胞失去方向。当然对于末线患者来说，Kymriah约一年的应答时间还是非常不错的，只是CAR-T疗法40几万美元的价格令患者和支付部门有更高期待。

B细胞NHL约有一半患者对一线疗法耐受或12个月内进展，进展后的标准疗法是高剂量化疗后干细胞移植。但只有一半患者适合干细胞移植，接受移植患者也只有一半会有长期应答。Kymriah已经获批用于r/r淋巴瘤二线进展后的三线治疗，但这是根据单臂非对照试验结果通过加速审批通道上市的。二线患者对安全性要求更高，虽然早期试验数据显示Kymriah在这个人群有30%~40%可以长期应答，但总应答率不够高。最近Fate的CAR-NK疗法FT596单方或与美罗华联用在类似人群产生70%应答率，有望成为一个挽救这类患者生命的新型细胞疗法。

应答率或被夸大

CAR-T疗法上市主要是根据其惊人的应答率，但这个应答率可能因为非对照试验的原因被夸大了。主要问题是免疫状态很差的患者可能无法提供T细胞用于制备CAR-T，而有些患者由于CAR-T需要一些时间制备而在用药前死去，这些最重症患者有时被排除在ORR的计算中。但是在对照试验中，这些患者就都需要与对照组比较。BELINDA试验随机分组前就收集了T细胞，在一定程度上避免了入组后进展恶化T细胞不合格的问题，但是仍然被标准疗法逼平。很多人认为，如果患者面临必死风险或药物应答率很高就不应该做RCT让对照组患者受伤害，但BELINDA再一次说明随机对照试验是定义药物疗效的“金标准”。（路人丙）

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