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上市“最后一公里”通关宝典

发布时间:2021-08-30 16:16:37作者:本报特约撰稿 边界来源:医药经济报

8月19日,“2021年08月19日药品批件邮寄详情单”(以下简称“详情单”)发布,意味着一批产品不获批。

笔者针对相关化学药品的信息进一步挖掘发现,普遍审评时长都在200天以上。究竟是什么原因导致项目未能跨过上市最后一步?本文将一一分析。


改良药

能否证明临床优势?


按2020年12月发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》,化学药品注册分类2.2类为含有已知活性成分的新剂型(包括新的给药系统)、新处方工艺、新给药途径,且具有明显临床优势的药品。“详情单”中唯一一个未获批的2.2类是江苏奥赛康的注射用右兰索拉唑,该药2019年12月登记Ⅲ期临床试验。

仿制药参比制剂目录(第二十二批)(2019年第56号)已发布了右兰索拉唑肠溶胶囊的参比制剂。鉴于《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提到“严格控制口服制剂改注射制剂,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市”,注射用右兰索拉唑按2.2类申报应该在临床研究中证明其口服改注射的临床优势。

奥赛康的注射用右兰索拉唑的临床研究设计主要针对注射用兰索拉唑,这种临床试验设计应该属于改善安全性的“优化具有明确不良反应的API结构”,注册分类应该为2.1类的“含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体且具有明显临床优势的药品”。从实际临床试验设计看,注射用右兰索拉唑的规格比注射用兰索拉唑少一半,然而用量减少不代表其更具临床优势。因此业界认为此药不获批的关键在于没有通过临床研究证明临床优势。

改良药的注册分类、临床试验设计、立项依据都要符合国内的注册引导方向。欲申报此方向的企业,如果还是以2.2类申报,就要证明充分思考临床优势的立项依据。

根据近日发布的政策指向,肿瘤药上市要考虑临床优势。对于同适应症上市的改良药,预计CDE也要从严要求了:既然原适应症已有药物获批上市,改良药如果没有临床优势,也就没有获批的可能性。


一致性评价

有没有参比制剂的规格?

  

10ml:0.1g的多索茶碱注射液在2021年2月已经进入国家集中带量采购名单并且安徽恒星制药和浙江北生药业汉生制药已经中标。

仿制药参比制剂目录(第二十一批)(2019年第34号)已发布了多索茶碱注射液10ml:0.1g的参比制剂。本次一致性评价不批准,预计浙江北生药业汉生制药的20ml:0.3g、安徽恒星制药的10ml:0.2g和20ml:0.3g规格将不予批准。

由此可见,没有参比制剂的国内独有规格很有可能不予仿制或通过一致性评价。


新4类

规格是否合规?是否启动BE?

  

新4类为境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

兆科药业曲前列尼尔注射液20ml:20mg规格属于自主研发上市并获批视同通过一致性评价。2010年7月李氏大药厂和美国United Therapeutics签订了曲前列尼尔注射液在大中华区的独家权利,并将产品引进中国,2011年8月李氏通过兆科提交免除临床试验直接上市的申请,2013年3月此申请获批,基于该产品在罕见病肺动脉高压治疗中重要的不可替代和急需的临床价值。2013年上市后到2018年3月五年期间,有4000多名患者接受该产品治疗,1400余名患者把院外皮下使用作为常规手段。然而原研厂家United Therapeutics于2018年3月决定注册证到期后不再在中国延续,并且不提供该产品的任何技术,故李氏和兆科药业自主开发曲前列尼尔注射液。

根据国家局的过往原则,申请增加的药品规格应当根据药品用法用量合理确定,一般不得小于单次最小用量,也不得大于单次最大用量。本次不获批新增申报新4类的曲前列尼尔注射液,预计是小规格产品(原研最低规格是1mg/ml:20mg装量)。

九典的氟比洛芬凝胶贴膏没有登记BE,别的厂家安徽安科余良卿、武汉法玛星和乐明药业2020年都启动了BE研究。CDE没有发补直接毙掉,预计未来需要启动BE但没有启动就申报上市的,很有可能没有发补就直接毙掉了。

华润双鹤的阿哌沙班片和海南日中天的头孢地尼胶囊已经完成BE,但是未获批,未获批的原因不确定。


新3类

审评期间注册分类和技术要求是否变化?

  

新3类为境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

本次被毙掉的新3类基本都是没有完成验证性临床、没有发补直接一次毙掉。从近期申报情况看,新3类仿制药都需要申报临床并且默许临床。也就是说,仿制药直接报产然后再等报临床的流程已经发生改变。药品注册分类和技术要求在申报上市后审评审批过程中保持不变,需要完成验证性临床研究才能上市的新3类产品如果没有完成验证性临床就报产,很有可能会被毙掉。

除了广东中润的格隆溴铵注射液和福安庆余堂的吸入用盐酸氨溴索溶液没有做BE或PK之类的研究,这次被毙掉的其余新3类项目都已完成了BE研究:2019年西安力邦登记氟比洛芬酯注射液BE,江西新赣江登记琥珀酸多西拉敏片BE;2020年乐普阿哌沙班片BE登记,扬子江登记阿齐沙坦片BE,齐鲁登记泊沙康唑注射液BE,南京正大天晴首仿登记甲磺酸沙非胺片BE。

根据《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》(2020年第29号),对于境外已上市境内未上市药品的仿制药的临床试验要求,需结合原研药品临床评价结果及制剂学两个方面的因素综合考虑后确定。

基于原研药临床评价结果,开展必要的中国患者人群临床试验的要求与原研药一致。由于难以获得原研药完整的临床试验数据,故通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价,也就是验证性临床研究。

对于仿制药制剂学方面评估。首先,应确定参比制剂,通常应选择具有充分有效性和安全性数据的原研产品,且主要为欧盟EMA、美国FDA和日本PMDA批准上市并被列为参比制剂的药品。

其次,应根据药学和生物药剂学特征,通过研究证明仿制药品与原研产品质量与疗效一致性。如口服固体制剂,除进行与原研产品药学研究比较之外,还应参照已发布的技术要求,开展生物等效性研究等。对于复杂剂型(脂质体、微乳、外用制剂等),则尚需结合药物及适应症特点,在药学和非临床对比研究和评价的基础上,考虑必要的临床试验,以支持仿制药品与原研药品间疗效和安全的可比性评价。

氟比洛芬酯注射液目前上市的厂家有北京泰德和武汉大安,其中北京泰德视为参比制剂。西安力邦的氟比洛芬酯注射液做完BE不能获批,很大可能是氟比洛芬酯注射液作为复杂制剂进行管理,需要完成临床研究才可上市。

原研药未上市的江西新赣江琥珀酸多西拉敏片和南京正大天晴的甲磺酸沙非胺片没有完成验证性临床就申报上市,直接不予批准。

阿哌沙班片原研2013年已经上市,2021年9月申报的乐普做完BE以新3类申报还是不能获批,预计需要重新按新4类申报排队了。同类情况还有同为2021年9月申报的齐鲁的泊沙康唑注射液,默沙东2021年上市,原研上市后不能直接转为新4类获批,而是被毙掉重新排队。

然而,信立泰的西他沙星片也是完成BE直接在2018年以新3类申报,并没有完成验证性临床,但其在2021年7月获批上市;同样获批上市的还有分别在2020年5月和6月申报奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的北京百奥和杭州中美华东制药,前者没有查到BE备案的信息,后者可查询到BE备案信息,但都没有完成验证性临床。

从时间维度看,分水岭刚好是《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》(2020年第44号)所提到的“化学药品注册分类,自2020年7月1日起实施”。


延伸问题<<<


国内企业做验证性临床上市后,其他仿制药能否引用其临床评价数据上市?

  

短期内不行

从这次不批准的情况看,短期内是不可以的。

格隆溴铵注射液2020年恒瑞完成验证性临床首家上市,阿齐沙坦片2021年恒瑞完成验证性临床上市,没有完成验证性临床研究且在首家新3类仿制药企业完成验证性临床获批上市前申报的企业也会被毙掉。

首家新3类仿制药企业完成验证性临床获批上市后,如果别的仿制药企业没有完成验证性临床就可以获批,那么对于完成验证性临床的企业并不公平。以布洛芬注射液为例,成都苑东2016年申报,2018年7月获批。随后,2018年申报的吉林四环、杭州民生、成都倍特都完成验证性临床获批上市,并且2019年6月江苏吴中/苏州华健瑞达获批临床。这意味着新3类首仿上市厂家上市一年内申报的,别的申报厂家依然要完成验证性临床才能上市。

可能的时间表

对于多久之后新3类可以不需要完成验证性临床而上市,目前没有明确的时间表。

另一方面,我国暂无法规保护药品试验数据。2018年4月《药品试验数据保护实施办法(暂行)》曾公开征求意见,但尚未正式发布。根据《药品试验数据保护实施办法(暂行)》(征求意见稿):药品试验数据保护主要针对创新药、新治疗用生物制品、罕见病治疗药品、儿童专用药、专利挑战成功的药品。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》(2019修订)中提到,对获得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护;自获得生产、销售新型化学成分药品的许可证明文件之日起6年内,若其他申请人申请生产、销售许可,未经许可申请人同意使用其数据的,药品监督管理部门不予许可。

对专利挑战,根据2021年7月发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》(2021年第89号),对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药,给予市场独占期。在该药获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市,共同挑战专利成功的除外。

但新3类的首仿药不一定涉及专利挑战。

对于无专利的新3类首仿药,如果给予较长的保护期并且保护期内只有完成验证性临床才可以上市,会导致临床资源的浪费。而若不予保护,理论上新3类首仿药获批那一天起,别的新3类厂家就可以申报上市。因此,预计新3类所享受的独占期就是审批时长加上发补时长,大约2年左右。

此外,如果国内仿制药新3类早于原研药上市,原研药还需要做人种差异研究和大临床吗?

进口新药

未获批原因待观察  

帝国制药6年前报进口的吲哚美辛辣椒碱凝胶膏未获批上市,原因不确定。

韩美的盐酸莫西沙星片有发补,但是未见发补的审评时间,预计申报方没有递交发补最终未获批。此产品曾于2018年登记BE。


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