随着近年来癌症患者生存期得到延长，抗肿瘤药的安全性和耐受性研究愈发重要，因为这会显著影响患者的生活质量，并最终影响其对药物的依从性，进而决定患者用药的整体获益。

因此，确定抗肿瘤药物的最佳使用剂量成为了关注焦点。美国FDA正在启动其肿瘤卓越中心的Optimus项目，该项目将为抗癌药研发药企制定新的指南，以便在早期试验中对更广泛的剂量进行开发探索。

当然，并非所有正在开发的抗肿瘤药物都需要进行剂量优化试验，但对于研究中显示出不同剂量有不同疗效的疗法都将属于Optimus项目的范畴。

改变MTD模式

　　　

FDA希望将包括制药公司、研究人员和患者在内的整个药物研发线上的各方聚集在一起，在药物开发期间以及获批后的研究中提出最佳剂量选择指南。

剂量问题不仅限于少数抗肿瘤药物，而是普遍存在的，其与几十年来在肿瘤学中应用的药物剂量选择的模式有关。改变目前严重依赖于最大耐受剂量（MTD）的剂量模式，需要FDA内部和外部利益相关者的共同努力。

MTD模式是癌症治疗领域所独有的，在其他疾病领域的临床试验中，制药公司往往更努力地确定一种有效且对患者来说仍然适合的剂量。而在没有证据表明MTD比低剂量对治疗癌症更有效的情况下，药物开发者在后期试验中仍会选择MTD进行研究。

FDA临床药理学办公室、药物评价和研究中心（CDER）肿瘤药理学Ⅱ部主任Atiqur Rahman表示，FDA希望临床研究者使用他们在临床前获得的数据制定更全面的给药策略。

申办方应综合考虑药物与靶标相互作用、如何起作用以及其安全性等问题。一旦在Ⅰ期试验中对患者进行了给药，申办方应评估患者对该药是否出现了应答或任何不良事件，以及达到何种程度；目标是否按预期接受治疗；以及患者能否耐受一个周期以上的治疗。

随着癌症疗法变得更有效、更精确，FDA长期以来都在推动一种更深思熟虑的给药方法，现在其开始行动了。

已有药企启动剂量试验

　　　

安进与Kura Oncology两家公司已开始参与FDA的Optimus项目。今年第一季度，Kura宣布将对其急性髓系白血病疗法KO-539进行新的剂量优化试验。FDA也要求安进对其新获批的KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）进行同样的试验。

去年年底，当已有数据开始显示，没有探寻到剂量最大值时，Kura正在进行剂量递增以发现MTD最佳点：患者没有遇到任何水平的毒性，且该药物被证明是有效的。这让团队想知道他们是否可以尝试一些新的措施，所以Kura向FDA提出了一项分阶段Ⅰ期试验计划，以验证高剂量和低剂量的区别，这项研究现在正在进行患者招募。

Kura首席执行官Troy Wilson表示，该公司想要确定高剂量更好，还是低剂量更好。其坦言，扩大剂量试验可能会暂时减缓KO-539的开发进程，但他们也在利用这个机会进一步调整可能从治疗中受益的患者类型。

此外，Kura希望将给药患者组直接推进到Ⅱ期试验中，这将有助于在以后加快试验速度。该公司预计今年将掌握KO-539给药剂量的数据。

而安进的案例显示，监管机构对剂量试验的要求可能会迟到，但不会缺席。

安进副总裁兼肿瘤学治疗领域负责人Greg Friberg表示，Lumakras在开发过程中进展非常迅速，在研究发现各种剂量的效果（毒性低）后，安进很早就确定了960毫克的剂量。

Lumakras高剂量的反应率似乎比低剂量的反应率更高——现在这些数字差距很小，这就是挑战所在。安进需要更多数据和更大的患者群体，以确定用Lumakras治疗KRASG12突变非小细胞肺癌患者更佳的可能剂量范围。安进与FDA合作，开始了Lumakras上市后高剂量和低剂量的研究。

FDA将这项新试验作为Lumakras加速批准的条件，并要求该研究进一步描述严重不良事件的特征，例如胃肠道反应。

Friberg表示，960毫克的剂量没有问题，每天一次的给药方案对患者来说效果很好，但他们计划在未来几年继续探索Lumakras的疗效和患者体验。

业界分析师指出，安进在KRAS抑制剂领域的主要竞争对手是Mirati Therapeutics，虽然目前尚未收到FDA的相关要求，但其也可能在之后要求进行更多剂量优化的研究。

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