近年来，一些新药在癌症适应症中显示出前所未有的反应率和总体生存率的持续改善，生物制药行业迎来抗癌研究新时代的曙光——新靶点、新产品类别、蓬勃发展的研发管线、创新的统计学方法及不断变化的监管环境。

制药行业需要在临床试验中将所需创新融入到试验设计、实施和分析中，专业CRO应运而生。CRO知道如何应对细分研究人群和药物开发环境的挑战，也知道如何实施复杂和适应性强的试验设计，以及如何从数据中寻找价值。

免疫疗法成主角

尽管至少可以追溯到120年前，但免疫疗法直到10年前才作为一种明显有效的疗法进入市场。

2011年，FDA批准百时美施贵宝的单克隆抗体ipilimumab用于治疗不可切除的和转移性恶性黑色素瘤，从而改变了癌症治疗的方向。ipilimumab是首款获批的检查点抑制剂(CPI)。紧随其后的是靶向程序性死亡1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)的CPI，如atezolizumab（基因泰克）、avelumab（德国默克/辉瑞）、cemiplimab（再生元）、durvalumab（Medimmune/阿斯利康）、nivolumab（百时美施贵宝）、pembrolizumab（默沙东）和dostarlimab（葛兰素史克）。

除了CPI之外，免疫治疗类别还包括具有各种免疫靶点的其他抗体。包括基于细胞的产品，如基因工程T细胞疗法（CAR-T细胞）、小分子、溶瘤病毒、疫苗和细胞因子。

有些免疫疗法尚处于开发的早期阶段，而有些类型则已有批准的产品上市。在许多情况下，CPI改善了总生存期，包括难以治疗的肿瘤，如黑色素瘤、无驱动突变的非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。因此，可以预见，免疫疗法将来可能成为各种适应症的支柱治疗方法。

面临创新挑战

免疫疗法带来的益处已经产生了空前数量的临床试验，而且在许多适应症中获批的免疫疗法影响了后期试验中对照组的选择。在某些情况下，需要在早期试验中纳入获批的免疫疗法“基石”，可能会对试验产品本身造成限制。同样，在药物开发中，早期评估治疗药物组合的需求可能会变得更加频繁。

除了临床试验设计和患者招募限制之外，免疫疗法还受制于其他问题，这些问题在以前的研究中较少关注。其中最突出的三个问题是：1.免疫治疗期间肿瘤反应和疾病进展的动态，尤其是CPI；2.恢复总生存期作为最可靠的长期终点；3.在试验设计和分析中需要考虑特定的统计问题。非比例风险是此类统计问题中最重要的问题，它困扰着无进展生存期和总生存期的分析。

由于上述原因，开发新型免疫治疗产品已经成为高度专业化的领域。该领域需要专业知识、试验设计和分析方面的创新思维，并遵守监管机构接受的方法。

未来何去何从？

在某种程度上，免疫疗法逆转了肿瘤学中靶向药物相关的一些趋势。这些趋势包括：需要定义预测性生物标志物，这会大大缩小特定试验的合格人群；依赖无进展生存期作为Ⅲ期试验的主要终点；以及对不良事件的普遍关注。

对于免疫疗法，预测性生物标志物不是必需的。尽管靶点表达和肿瘤突变负荷可能会选择更有可能作出反应的患者，但在CPI的情况下，真正的预测性生物标志物仍然难以捉摸。同样，总生存期通常是免疫疗法关键Ⅲ期试验的主要终点，在这种情况下，无进展生存期似乎不太能预测治疗获益。此外，对一种全新类型的毒性——免疫相关不良事件的担忧已经取代了化疗和一些靶向药物观察到的典型不良事件。

这些趋势对药物开发提出了新挑战，但也为可以利用正确资源并从有效研究网络中挖掘的开发者打开了机会之门。从这个意义上说，具有免疫肿瘤学经验和先进数据收集分析能力的专业肿瘤学CRO是重要的合作伙伴。这种能力在未来只会变得更加重要。智能高效的药物开发必须将所有因素都考虑在内，并保持足够的敏捷性以应对当前的癌症治疗革命。

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