选择性雌激素受体降解剂（SERD）具有诱导受体降解、克服临床耐药性的潜力。目前唯一获批用于治疗雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的选择性雌激素受体降解剂为阿斯利康的Faslodex（氟维司群）。

遗憾的是，Faslodex肌内给药方式和生物利用度低限制了该药的临床应用和市场推广。尽管如此，Faslodex年销售额在2018年仍然突破了10亿美元，达到“重磅炸弹”级水平。

因此，通过对选择性雌激素受体降解剂升级和改进、开发更具市场潜力的口服药物引起制药行业的兴趣。

密集布局，辉瑞尤其惹眼

7月22日，辉瑞和Arvinas联合宣布达成了共同开发和商业化后者在研靶向ER的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471的协议。合作目标是将ARV-471打造为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法，覆盖患者群从接受辅助治疗到转移性乳腺癌患者。Arvinas将获得6.5亿美元的前期付款，以及潜在的可达14亿美元的里程碑付款。辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。

ARV-471是一款新型口服雌激素受体降解剂。该药目前用于治疗ER阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者正在进行Ⅱ期临床试验。此前公布的Ⅰ期临床试验中期结果显示，在平均接受过5种前期疗法治疗的ER+/HER2-乳腺癌患者中，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

Arvinas和辉瑞之间的许可协议，再次凸显了选择性雌激素降解剂作为治疗ER+/HER2-乳腺癌的复兴。据悉，这是近年辉瑞第三次进入该领域。

2018年，辉瑞与Zentalis签署了合作协议，共同开发后者的ZN-c5与辉瑞的CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）组合治疗乳腺癌的潜力。候选药物ZN-c5是一种新型（first-in-class）的口服选择性雌激素受体降解剂，适用于治疗ER+/HER2-的乳腺癌患者。目前使用ZN-c5单药治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的研究已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

去年11月，辉瑞与Olema公司进行了类似的临床试验合作，研究后者的OP-1250联合辉瑞的Ibrance治疗复发性、局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果。Olema将OP-1250描述为“完整的雌激素受体拮抗剂（CERAN）和选择性雌激素受体降解剂”。OP-1250的临床试验数据预计会在今年晚些时候公布。

火力很猛，领航者压力倍增

选择性雌激素受体降解剂的领航者是赛诺菲和Radius Health，类似辉瑞这样的竞争者无疑引发了他们的强烈关注。

最近，在该领域，几乎所有人都将目光集中于赛诺菲的amcenestrant。其针对三线ER+/Her2-乳腺癌的Ⅱ期Ameera-3研究本来预计在今年二季度获得结果，进而可能为在美国提交新药上市申请铺平道路。然而，Ameera-3的结果推迟到了今年三季度。

赛诺菲还悄悄终止了针对术前一线患者的Ameera-4研究，这可能是由于其决定在辅助治疗中开始一项新试验Ameera-6。

amcenestrant被赛诺菲管理层誉为公司增长的主要推动力。保罗·哈德森（Paul Hudson）成为赛诺菲首席执行官时，称amcenestrant是公司六大增长资产之一。Evaluate Pharma数据显示，预测amcenestrant在2026年的销售额为4.91亿美元，但杰富瑞（Jefferies）认为，该药最高销售额可能达到30亿美元。

与此同时，Radius/Menarini对口服选择性雌激素受体降解剂elacestrant的Emerald研究也在推进。2020年7月，两家公司就研发和商业化应用推广Radius的elacestrant签署了独家全球授权协议。目前进行的Ⅲ期Emerald研究正在评估elacestrant治疗ER+/Her2-晚期乳癌绝经后女性患者以及男性患者。

赛诺菲的研究针对所有患者的无进展生存期（PFS），而Radius在雌激素受体α（ESR1）突变体和所有患者中都设置了共同的主要终点。

不管结果如何，辉瑞很可能看到了采用Arvinas新型蛋白降解疗法ARV-471的机会。如果amcenestrant和/或elacsetrant后期研究数据表现不佳，对于辉瑞而言可能是超越的绝佳机遇。ARV-471早期数据将在今年12月圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布。

罗氏斥资7.25亿美元收购了选择性雌激素受体降解剂领域的研发公司Seragon后，其全部项目都已停止，不过，现在罗氏还拥有内部开发的girestestrant。阿斯利康有2个选择性雌激素受体降解剂项目正在开发中，现在的重点是camizestrant。两者均处于Ⅲ期临床试验阶段的一线适应症研究中，并将于明年年底在二线以上适应症中进行试验。

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