相关指导原则征求意见

前段时间，CDE发布《关于公开征求<风险分析与管理计划撰写指导原则（征求意见稿）>意见的通知》，意见征求至8月中旬。笔者仔细研读发现，本指导原则所涉及的“风险”，主要是指药品上市后临床应用过程中将会或可能给患者带来的治疗风险。

笔者顺势问了几位同行，大都习惯性以为是质量风险管理方面的指导原则，而实际上，药物的终极价值在于临床，在于安全性和有效性，获益大于风险才能用于临床。控制质量可控性相关风险，最终目的是确保患者获益，但仅仅确保质量显然不够，合理用药同等重要。所以，本征求意见稿的出台意义重大，不仅将指导和规范申请人撰写“风险分析与管理计划”，更重要的是极大提高人们对临床用药风险的认识，提高药物警戒质量。

聚焦临床治疗风险

意见稿继续秉持E2E指导原则，将安全性说明分为重要的已确认风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息。对于前两者，相信业内都比较容易理解，但对于重要的缺失信息相信不少人还不太熟悉。很多人在阅读药品说明书的时候，看到某说明书上写了大量的不良反应、禁忌、注意事项，就感觉不放心，相反，对某些内容单薄，不良反应、特殊人群用药信息尚不明确的却相对信任，这显然是一个误区。

药品说明书中安全性信息详实，正说明风险分析与管理计划做得比较好，重要的缺失信息比较少，只要严格按照说明书用药，药物安全性相对就有保障。儿童、老年人等特殊人群用药信息尚不明确的，不良反应信息比较少的产品，很可能是重要的缺失信息比较多，临床用药风险比较大的药物。

促进企业主动开展上市后研究

药品上市前临床试验受临床试验病例数、入选人群、研究时间的影响，不可能一次性将所有的安全性和有效性信息都弄清楚。特别是一些通过突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序等上市的药品，都是临床急需，需加快上市注册程序，确保临床尽快有药可用，重要的缺失信息自然可能存在。这样操作本身也是合理的，因为没有可及性，临床无药可用，何谈安全性和有效性，所以，先解决临床用药可及性是必需的，但并不意味着这些风险可以在产品上市后放任不管。

所有的风险评估原理都需要从风险发生的严重性和发生的可能性两个角度出发，重要的缺失信息也是一样。

意见稿要求，申请人应分析药品的人类安全性数据库是否在某一人群中存在局限性，例如儿童、老年人、妊娠/哺乳期女性、肝/肾功能受损者、临床研究中因特殊安全性原因排除的人群、具有相关遗传多态性的亚群等。当数据不充分时，通常将上述人群排除在适用人群之外，或强调临床有效性及安全性尚不明确。用药信息不充分但确实存在临床需求的人群，应被列入缺失信息。反之，若药物被处方给某类人群的可能性极低，则不必将其列为缺失信息。笔者以为，正式文件将这些内容落实后，必将大大有利于促使有关企业主动开展药品上市后研究，减少重要缺失信息。

业界注意到，这几年CDE发布了多个真实世界证据方面的指导原则，都是值得好好利用的指导工具。

另一方面，笔者留意到，尽管意见稿附上了药物“风险分析与管理计划”模板，但所提供的模板主要是格式式样，缺少详尽的内容书写，建议正式指导原则出来时，内容能更详细。

此外，风险分析与管理计划更重要的是落实，计划应写明正在进行的研究和计划进行的研究。真正做好药物警戒，还是要做好包括药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、识别、评估和控制整个过程，包括上市后研究、说明书修订、包装标签设计、医患教育材料编制分发、诊疗指南编制分发、处方/流通渠道管理、用药登记、妊娠预防计划等等，将各个方面的风险减到最小化。

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