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未来十年面临仿制威胁的“重磅炸弹”

发布时间:2021-08-02 16:16:31作者:李勇来源:医药经济报

未来10年,多款“重磅炸弹”将在美国迎来关键专利到期。经FiercePharma梳理,当前全球销售额排名前20的药物中,有9款将失去专利保护,其中包括2020年最畅销药物排行榜前四名产品:阿达木单抗(Humira)、帕博利珠单抗(Keytruda)、来那度胺(Revlimid)和阿哌沙班(Eliquis)。

从品种来看,艾伯维的全球“药王”Humira最受关注;从企业来看,由于Revlimid、Eliquis和Opdivo均面临仿制药竞争威胁,百时美施贵宝(BMS)可能是未来十年失去独占权药物最多的制药商,预计其将成为未来几年最活跃的并购交易者之一。

当然,目前还很难准确预测这些药物将在何时迎来激烈的仿制药竞争,因为其有可能申请了多种专利,相关药企也可能会诉诸法律手段来阻止仿制药的上市。但无论如何,支柱产品的关键专利到期都是需要企业应对的一大挑战。本文聚焦于未来十年将在美国失去关键专利保护的前十大药物。


Humira

艾伯维发力“后继者”

   

Humira在美国的关键专利保护将于2023年到期。自从艾伯维于2017年9月与安进签署了首个Humira生物类似药和解协议以来,其已经签署了8个类似的Humira生物类似药和解协议,涉及勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等公司,从而延长了Humira在美国的专利保护期。

艾伯维已经为Humira的“专利悬崖”准备了多年,这也是其决定2019年以630亿美元收购艾尔建的驱动力。现在,合并后的艾伯维将重点推动艾尔建利润丰厚的Botox与被视为Humira“后继者”的瑞莎珠单抗(Skyrizi)、乌帕替尼(Rinvoq)的销售额增长。

尽管在欧洲等地已存在生物类似药竞争,但Humira在2020年仍创造了198亿美元的收入,其中美国市场的销售额达161亿美元。


Keytruda

默沙东需未雨绸缪

   

Keytruda于2014年首次获得FDA批准,目前仍处于快速增长的轨道上,2020年销售额同比增长30%,达到144亿美元。Evaluate Pharma在去年12月发布的报告中预测,作为PD-1/L1抑制剂毋庸置疑的王者,Keytruda有望在2023年取代Humira,成为全球最畅销的药物。该药到2026年全球销售额可能达到243.2亿美元。

另一方面,Keytruda越成功,默沙东就越需要为其在2028年关键专利到期之前做好准备。生物类似药已经在酝酿之中:加拿大公司PlantForm宣布与巴西卫生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz合作,为巴西市场开发Keytruda生物类似药;总部位于悉尼的NeuClone Pharmaceuticals与印度血清研究所也在合作开发包括Keytruda生物类似药在内的项目。

默沙东一些内部研发计划有助于应对生物类似药的威胁,包括15价肺炎球菌疫苗V114、P2X3受体拮抗剂Gefapixant等。但这些药物还不足以填补Keytruda将来的收入缺口,因此默沙东也在外部寻找业务发展机会。


Revlimid

仿制药竞争分段来临

   

Revlimid是BMS在2019年初以740亿美元收购新基时获得的,该药的仿制药产品将在2025-2026年加入美国市场竞争。

此前,BMS/新基与Natco、Alvogen、雷迪博士实验室和太阳制药4家仿制药公司达成和解协议,最早可能会在2022年3月推出数量有限的Revlimid仿制药上市。该协议将在2026年1月31日终止,届时这些公司可以自由销售“无限量”的仿制药。


Eliquis

专利战阻击仿制药

   

Eliquis已经有仿制药获得FDA的暂时批准,但由于去年的和解与关键诉讼,至少在2026年之前还可以安枕无忧。

BMS与辉瑞多年来一直在努力对抗仿制药竞争对手。2017年,两家公司对25家已向FDA提交Eliquis仿制药上市申请的公司提起了专利侵权诉讼。同年8月,美国专利商标局授予Eliquis一项关键物质成分专利,将其专利保护从2023年2月延长至2026年11月。该药还有另一项配方专利,有效期至2031年。

对于BMS来说,其正面临着未来十年Eliquis、抗癌药Revlimid与Opdivo最大的三个“专利悬崖”危机。这也使该公司掀起了并购狂潮,例如以740亿美元收购新基,以131亿美元收购MyoKardia等。


Eylea

威胁不止于生物类似药

   

诺华的Beovu已经向再生元的阿柏西普(Eylea)发起了竞争,但后者面临的最大威胁可能是其在美国的关键专利将于2025-2026年到期,主要的竞争者包括山德士、安进、三星Bioepis等。

另一个潜在威胁是罗氏湿性老年性黄斑变性药物Lucentis的生物类似药,该药可能在今年下半年面临生物类似药的竞争。如果Lucentis生物类似药在2021年下半年推出,可能会以低廉的价格吞噬Eylea很大一部分市场份额。


Stelara

生物类似药摩拳擦掌

   

乌司奴单抗(Stelara)是强生的畅销免疫药物,穆迪预计其将在2025-2026年迎来生物类似药竞争,但根据该公司2020年提交给美国证券交易委员会的文件,Stelara的最后一项专利将于2023年到期。不过,考虑到可能存在附加的独家销售权以及生物类似药的进度,有些药品并不会专利一过期就迎来生物类似药的挑战。

许多生物类似药制造商是Stelara潜在竞争者。韩国的Celltrion目前看起来走得最快,其候选药物已经进入了Ⅲ期临床。该研究预计在2022年下半年结束,如果取得成功,该公司可能会准备在2023年或2024年上市。此外,Bio-Thera Solutions、Epirus Biopharmaceuticals和NeuClone等公司的Stelara生物类似药也处于早期临床阶段。

随着生物类似药的竞争威胁逼近,强生将寻求增加其他免疫学药物的销售额,其另一个免疫产品Tremfya在银屑病市场上正获得快速增长。


Opdivo

仍有增长机会

   

就销售额而言,纳武利尤单抗(Opdivo)与其竞争对手Keytruda相差甚远,且出现了下滑,但其2020年的70亿美元销售额也不容小觑。一些新适应症还可能推动Opdivo增长。作为全球首款获批的PD-1抑制剂,其去年才进入利润丰厚的新诊断转移性非小细胞肺癌治疗市场。

Opdivo在胃癌方面领先于Keytruda。该药在今年4月获得FDA批准,用于先前未经治疗的胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌。5月,Opdivo成为首个被批准作为食管或胃食管交界处癌术后辅助治疗的癌症免疫疗法。

BMS还希望通过新的联合用药来提升Opdivo的地位,其中包括与检查点抑制剂LAG-3抗体relatlimab联合用于一线转移性黑色素瘤,研究显示其优于单独使用Opdivo。

Evaluate Pharma在一份报告中预测,到2026年,Opdivo的全球销售额可能达到117.5亿美元。根据BMS最近提交的证券文件,Opdivo将在2028年失去美国市场的独家经营权。开发Opdivo生物类似药的制药商包括NeuClone Pharmaceuticals、Xbrane Biopharma和绿叶制药等。

 

Dolutegravir

长效疗法成攻关重点

   

多替拉韦(dolutegravir)是GSK最畅销的四个抗HIV药品——Tivicay、Triumeq、Juluca和Dovato中的成分之一。含有dolutegravir的产品在2020年合计收入达60亿美元,占GSK总销售额比例超过四分之一。

在dolutegravir的专利于2027年到期后,这些药物将迎来仿制药竞争的压力。Dolutegravir有两项关键专利,一项与分子有关,将于2027年到期;另一项与晶型有关,将于2029年到期。

根据葛兰素史克的年报,dolutegravir的晶型专利早在2017年就遭遇了迈蓝、西普拉、山德士、雷迪博士实验室等仿制药巨头的挑战。GSK此后与迈蓝和雷迪博士达成了协议,同时对其他被告提起专利侵权诉讼,包括西普拉、Apotex、鲁宾和山德士。

GSK旗下的ViiV预计,到2031年其HIV业务的90%将来自长效疗法。2019年,该公司每月一次的HIV注射剂Cabenuva在历经坎坷后获得了FDA的批准。Cabenuva是ViiV的cabotegravir与强生的rilpivirine的组合。

ViiV的目标是开发更长时间给药的注射剂,如每两个月的给药频率。其与Halozyme合作,试图进一步延长给药间隔,可能从每两个月延长到3~6个月。

该公司正面临来自两个重量级公司的竞争:吉利德和默沙东在3月宣布计划将其抗病毒药物——lenacapavir和islatravir结合起来,开发每周一次的口服药物和每三个月一次的注射剂。


Ibrance

领衔CDK4/6抑制剂市场

   

抗乳腺癌药物哌柏西利(Ibrance)多年来一直是辉瑞的关键“重磅炸弹”产品。辉瑞预计该药在2027年之前不会失去美国的市场独占权,但仿制药企早已有所行动。

早在2019年,就有药企提交了Ibrance仿制药的上市申请,认为该药的两项关键专利无效。而最终结果是,一项专利将延长4年保护期至2027年,Ibrance的晶型专利将于2034年到期。作为回应,辉瑞已在各个联邦法院起诉相关仿制药企,包括Aurobindo Pharma、雷迪博士等。

作为辉瑞抗肿瘤产品线中的主要资产和公司的业绩增长动力,Ibrance对辉瑞的重要性不言而喻。但如今该药受到竞争对手Kisqali与Verzenio的压力,2021年第一季度销售额下降了7%,辉瑞将下滑归因于该药患者援助计划的注册人数增加。辉瑞首席执行官Albert Bourla表示,Ibrance仍然是CDK4/6抑制剂中的领导者,占一线药物使用的84%。


Januvia/Janumet

与仿制药企达成大量和解

   

多年来,默沙东一直不遗余力地保护西格列汀(Januvia)和西格列汀/二甲双胍(Janumet)的专利,与仿制药企进行了长期的法律较量,包括迈兰和Par Pharmaceuticals等。

默沙东对Januvia的大部分诉讼都是在印度进行的。去年,其与Accord Healthcare达成停止Januvia生物类似药开发的和解。默沙东在2020年年度报告中表示,这是其与仿制药企在Januvia上达成的9个和解之一。

默沙东还希望通过另一项涵盖“某些磷酸盐和西格列汀多晶型”的专利来扩大其对Januvia的独占权。Par Pharmaceutical对该专利的有效性提出了质疑,该专利要到2027年才到期。Janumet的盐和多晶型制剂保护期要到2029年。

Januvia/Janumet失去独家经营权将对默沙东产生重要影响,其不得不尽最大努力实现其亟需的多元化,例如收购Oncolmmune和Themis。


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