抑制TIGIT靶点为从免疫抑制肿瘤微环境中拯救免疫细胞（例如T细胞、NK细胞和树突状细胞）提供了潜在的作用机制，以诱导有效的抗肿瘤免疫应答。TIGIT通路被认为可以与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。TIGIT是一个有望为更多患者带来提升抗PD-1疗法获益的靶点。

自2020年初罗氏引发TIGIT靶点热潮以来，多款阻断TIGIT免疫靶点的抗体已经进入临床试验阶段。

目前，两种抗TIGIT单抗——罗氏的Tiragolumab和默沙东的Vibostolimab处于领先地位，而且都是具有有效Fc域的常规单抗。

A  百济神州挤进前三

尽管超越罗氏和默沙东的TIGIT单抗难度不小，但竞争者并没有放弃追赶。

近日，百济神州宣布，抗TIGIT抗体Ociperlimab针对非小细胞肺癌的全球Ⅲ期临床试验完成首例患者给药，成为全球第三款进入Ⅲ期临床试验的TIGIT抗体。

Ociperlimab（BGB-A1217）是一款由百济神州自主研发并在全球范围内进行开发的人源化IgG1单克隆抗体。作为一款免疫检查点候选药物，Ociperlimab是当前开发进程中领先的抗TIGIT抗体之一，具有完整的Fc功能。

Ociperlimab（BGB-A1217）联合抗PD-1抗体百泽安的AdvanTIG-302全球Ⅲ期临床试验，旨在评估该用药组合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

目前，Ociperlimab联合百泽安的AdvanTIG-302多项临床试验正在开展，包括：1.AdvanTIG-302：用于治疗初治非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床试验（NCT04746924）；2.AdvanTIG-202：用于治疗转移性宫颈癌患者的Ⅱ期临床试验（NCT04693234）；3.AdvanTIG-203：用于治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的Ⅱ期临床试验（NCT04732494）；4.用于治疗晚期实体瘤患者的1b期临床试验（NCT04047862）。

B  吉利德为何犹豫？

6月23日，Arcus Bioscience公司宣布，在三臂随机Ⅱ期ARC-7研究中，抗TIGIT抗体Zimberelimab组合的两组对PD-L1≥50%非小细胞肺癌（NSCLC）均显示出令人鼓舞的临床活性（通过总体反应率评价；ORR）。Zimberelimab单药治疗组的活性与其他已上市抗PD-1抗体相似。

ARC-7与正在进行的Ⅲ期ARC-10注册研究将继续按计划招募患者，并且正在为基于Domvanalimab的各种癌症类型的组合进行其他Ⅲ期研究做准备。

吉利德预计今年晚些时候做出关于选择加入Arcus抗TIGIT项目的决定。Arcus和吉利德将继续为基于Domvanalimab组合的其他Ⅲ期研究做准备，并探索包括Domvanalimab和Arcus另一款在研A2aR/A2bR拮抗小分子Etrumadenant在内的组合的开发计划。

2020年5月27日，吉利德科学与Acrus Biosciences共同宣布达成总额20亿美元的十年长期合作，以共同开发和商业化Arcus Biosciences研发管线中的候选药物。根据协议，Acrus在协议签订后将从吉利德获得3.75亿美元，包括1.75亿美元首付款和2亿美元的股权投资。Acrus未来还有权凭借当前处于临床阶段的项目从吉利德获得总计12.25亿美元的期权费用和里程金。吉利德在合作期内还将提供4亿美元的研发资金支持。

来自Domvanalimab肺癌Ⅱ期Arc-7研究的数据尤为重要，因为它们可以确定吉利德是否选择加入全面合作伙伴关系，为Arcus支付2亿~2.75亿美元以及高达5亿美元的监管里程金。问题的核心在于Domvanalimab的设计是一种Fc沉默的单抗——这种方法的益处尚无定论。

目前，大多数抗TIGIT项目都具有功能性增强的Fc区域。尽管Arcus公布了Fc沉默项目的预期结果，不过该公司称其“非常迅速”地推进了Fc活性抗TIGIT项目AB308。

Arc-7可能会带来积极的数据，但吉利德仍处于观望状态。AB308已经进入临床试验，吉利德可以选择加入这种具有Fc能力的TIGIT项目。

与此同时，5月的合作加剧了担忧：百时美施贵宝预先授权了Agenus的Fc增强型抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777，价值2亿美元。问题是：百时美施贵宝拥有Ⅰ/Ⅱ期阶段的TIGIT单抗BMS-986207（就像Domvanalimab是一种Fc沉默项目），但还是达成了这笔交易。

C  组合用药成必然

罗氏和默沙东TIGIT单抗公布的一线NSCLC数据是一个很好的代表。

在ASCO2020上，Tiragolumab加Tecentriq在PD-L1表达者中的ORR为37%，而单独使用Tecentriq的ORR为21%，但在表达PD-L1≥50%的NSCLC中的效果特别显著——66%对24%。

因此，Tiragolumab似乎在PD-L1高的患者中提高了疗效。该研究结果得到默沙东Esmo会议上Vibostolimab研究数据的支持，该数据集与Keytruda组合用于检查点初始、表达PD-L1的NSCLC产生46%的ORR。但是，Vibostolimab单一疗法或检查点难治性患者的组合几乎没有活性。

在Arc-7研究中，有人建议吉利德希望看到该组合的ORR至少为50%，并且与Zimberelimab单药治疗明确分离。Zimberelimab没有基线，目前还没有一线NSCLC的单药治疗数据；相比之下，Keytruda单药疗法在Keynote-042试验中对一线PD-L1表达者产生了27%的ORR。

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