通过对在研药物作用机制和靶点情况进行分析，我们可以更为深入地理解在研药物的开发策略和未来研发的创新方向。

当下的在研产品线无疑具有很高的创新性。CAR-T、CRISPR、RNA干扰、微生物组调节剂、免疫肿瘤学等领域，以及诸多新靶点都推向了药物研发的最前端，这也意味着药物研发必将推陈出新。

而在新冠疫情的影响下，新药研发对于创新性的追求是否受到影响？2021年，全球新药研发机制与靶点出现了哪些新特点？ 

最热机制

从在研药物的作用机制看，目前TOP5作用机制包括肿瘤免疫疗法（数量为2880个）、免疫刺激剂（1410个）、T细胞刺激剂（906个）、免疫检查点抑制剂（432个）和基因表达抑制剂（191个）。

No.1  肿瘤免疫　　

肿瘤免疫疗法为2015年初新增加的作用机制分类，今年已是其连续第三年稳居TOP25排名榜首。该类别药物适用于所有抗癌疗法，其主要通过激活人体自身免疫系统来识别和杀灭肿瘤细胞，而传统化疗则是直接作用于肿瘤细胞。该类别的在研药物数量，已从2016年的399种增至2021年的约2880种，2021年较2020年（2605个）增长10.6%。需要注意的是，在该类药物中，仅有2.1%的药物完成临床研究，进入注册前、注册或上市阶段。

与肿瘤免疫技术相关的作用机制类别包括PD-L1受体拮抗剂（排名第11位）和PD-1受体拮抗剂（排名第14位）。BMS公司是开发此类药物的主力，在研药物数量达16种，其他相关公司还有信达生物（10种）、Adze Biotechnology（9种）、Agenus（9种）和阿斯利康（8种）。

No.2  免疫刺激剂　　

免疫刺激剂位列排名第2位，许多冠状病毒疫苗采用的就是这种作用机制。该作用机制相关在研药物数量已从2020年的1293种增至1410种，增幅为9.0%，处于注册前、注册或上市阶段的药物占比达10.6%。　

No.3  细胞疗法　　

从TOP25排名不难看出，细胞疗法类药物呈现出明显的增长势头。

其中，排名居第3位的T细胞刺激剂与肿瘤免疫相关，主要适用于CAR-T细胞疗法、可影响T细胞活性的小分子物质，以及可特异性诱导T细胞的疫苗。2021年，该类药物增幅为26.2%。

另一种细胞疗法为天然杀伤细胞刺激剂，其排名已从2020年的第30位上升至第13位，是适应症TOP25中排名提升幅度最大的适应症类别，其在研药物数量已从2020年的64种增至113种，增幅高达76.6%。　　

No.4  免疫检查点抑制剂　　

排名居第4位的作用机制为免疫检查点抑制剂。免疫检查点包括CD27、CD28、CD40、CD137和OX40等分子，其在炎症治疗和促进抗肿瘤作用方面发挥着重要作用。2021年，该类药物增速相对温和，增幅仅为6.9%。

与免疫检查点相关的作用机制还包括免疫检查点刺激剂。该类药物是第四次在作用机制分类TOP25列表中亮相，但其排名已从去年的第13位下滑至第15位，在研药物数量已从2020年的113个下滑至109个。　

No.5  基因疗法　　

基因表达抑制剂位列排名第5位，包括反义和siRNA类型疗法。

基因编辑排名第9位。2021年，基因编辑类药物首次进入TOP10排名，在研药物数量从2020年的117种增至173种，增幅高达47.9%。基因编辑类为2020年首次出现的类别，是一种基因工程技术，可在活生物体的基因组中的精确位置完成DNA的插入、删除、编辑或替换。目前有几种不同的方法可以完成此项操作，其中技术含量最高的当属CRISPR。

最热靶点

前三甲座次微调：HER-2再登榜首　　

从靶标蛋白看，乳腺癌靶标HER-2已连续第2年位居榜首，活性成分数量从2020年的158种上升至163种。表皮生长因子受体位居第2位，为一种常见的癌症靶点。

阿片μ受体作为疼痛的主要作用靶点，仍是在研药物中最重要的作用靶标之一，但在研药物数量从2020年的148种降至112种，排名从2020年的第2位下滑至第8位。究其原因，可能是阿片类药物成瘾的负面报道，导致一些制药公司从该靶标蛋白领域撤出。

肿瘤免疫相关靶点：TOP10占四席

肿瘤免疫相关的作用机制较为普遍，在今年的药物靶标蛋白TOP10名单中，出现了4个与肿瘤免疫作用机制相关的单个靶标蛋白，包括CD3e分子（排名第3位）、CD19分子（排名第4位）、CD274分子（PD-L1，排名第6位）和程序性细胞死亡分子1（PD-1，排名第7位）。作用于这些靶标蛋白的在研药物数量均出现稳定增加，支持其进入了TOP10序列。其中，CD3e分子在研药物数量已从2020年的116种增长至149种，增幅达28.4%，排名从第7位上升至第3位。

这些蛋白为双特异性T细胞结合抗体作用的重要靶标，相关药物包括两条单链可变片段，其中1条通过CD3受体与T细胞结合，另外1条通过肿瘤特异性分子与肿瘤细胞结合。类似地，CAR-T细胞疗法中不少药物以CD19分子为靶标，使得CD19分子上升至第4位。

升级与新晋：GLP-1、SARS-CoV-2为亮点

除了肿瘤免疫相关靶标外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体主要与2型糖尿病和肥胖相关，该类药物已从2020年排名第15位上升至第10位。大麻素受体1紧随其后，排名第11位。

排名第20位的SARS-CoV-2（新冠病毒）表面糖蛋白，为2021年新进入TOP25的靶标。而更为常见的靶标为病毒的刺突蛋白，它构成了许多疫苗和单克隆抗体策略的基础，而这些刺突蛋白也是许多突变可能发生的位置。

2021年新进入TOP25的靶标蛋白还有：排名第19位的CD137分子，以及排名第23位的5-羟色胺受体2A。溶质载体家族6成员2、HIV-1蛋白酶抑制剂、肾上腺素表面β-2受体已从今年的TOP25排名中退出。

新发现靶点数量：同比增幅39%

在当前的研发管线中，所有在研药物涉及的靶标蛋白共计1858个，与去年数据（1766个）相比，出现了小幅回升。

一年中新增靶标蛋白的数量，可以作为衡量新药研发行业创新程度的一个重要指标。在过去的12个月中，新发现的靶标蛋白数量为139个，较2019年数据（100个）明显增加，增幅高达39%。从2005-2020年靶标蛋白数量变化情况分析，在靶点创新方面，2020年行业整体表现不俗。

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