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透明质酸“大爆发”才刚开始

发布时间:2021-07-08 15:19:42作者:张建民 张玥凌来源:医药经济报

近10年来,透明质酸在我国医疗卫生、美容医学、化妆品及食品添加行业有了非常快的发展,业内对其应用发展前景和潜力也有了充分认知和期待,但国外研究人员认为,目前针对透明质酸的研究还处于初步阶段,这一行业还能做得更大。

透明质酸自被发现以来就引起了科学家的极大兴趣,尽管化学结构简单,但其生物学作用却非常广泛。今天,透明质酸已在化妆品领域广泛应用于滋润皮肤、减少皱纹。在美容医学领域,作为皮肤填充剂,用于填充面部皱纹及凹陷区域的容积。在医疗眼科手术中,作为白内障、青光眼治疗的粘弹剂及保护润滑眼睛。在骨关节领域,用于关节腔注射,可帮助缓解长达数月的骨关节炎。

市场研究公司GrandView research的数据显示:2019年全球透明质酸成品市场规模约200亿美元。含有透明质酸的产品不断涌现,开发人员正在基于功能化开发产品的新应用。


从禽来源到生物技术


透明质酸的生产始于上世纪70年代,用鸡冠提取生产透明质酸。这类公司通常与禽蛋类行业有关,如日本Kewpie公司在1983年从最初的蛋黄酱制造商发展为生产透明质酸。

当前,针对透明质酸的大部分投资都集中在新的发酵生产工艺。今年3月,鸡冠提取透明质酸的先驱捷克帝斯曼公司(DSM)开始为化妆品行业上市3种通过糖发酵生产的透明质酸原料。DSM皮肤护理营销经理沃尔克·罗森伯格(Volker Rosenberger)说:“随着对素食美容产品需求的增长,合成和发酵成分已成为使用及提出新的营销主张非常有吸引力的产品。”

法国HTL生物科技公司自称是最大的纯医疗级透明质酸生产商,每年通过发酵生产几公吨透明质酸原料专门用于医疗市场。HTL副首席执行官查尔斯·鲁班(Charles Ruban)指出,鸡冠提取透明质酸的一些骨关节炎注射剂仍在应用仅仅是因为这些产品已经得到监管部门的批准。“动物源成分在包括医药在内的许多产品类别中正逐渐失宠,尽管这一趋势在亚洲部分地区并不明显。如与世界其他地区相比,日本更接受禽类成分。”

尽管鸡冠提取透明质酸在骨科治疗方面仍有市场,但鲁班(Ruban)预计,发酵工艺生产的透明质酸随着市场需求不断增长,产能也将大幅提升。  

发酵的透明质酸来自细菌培养。捷克透明质酸制造商康蒂普罗(Contipro)的伊娃·多尔什科维奇(领导康蒂普罗抗衰老活性成分的研究)解释说,在细菌的细胞壁上嵌入透明质酸,可帮助其逃避宿主的免疫系统。细菌不断繁育并分泌透明质酸,公司可以提取产品同时保持微生物完好无损,这比其他一些微生物化学制造工艺有优势。

链球菌菌株尤其是马链球菌是大多数透明质酸发酵的首选微生物菌株,因为它们能自然产生大量透明质酸。其他如乳酸菌也能用于产生透明质酸。吉瓦丹(Givaudan)等公司正在探索基因工程细菌和酵母,希望获得更高的产量、更简易的分离,并能根据需求定制聚合物链长度。


分子量决定作用


透明质酸聚合链的长度对其物理、化学和生物特性有着很大的影响。按照分子量大小,透明质酸可分为低(寡)聚透明质酸、低分子量透明质酸(LMW-HA)和高分子量透明质酸(HMW-HA)三类。大多数商用透明质酸产品的最大分子量都在4000kDa左右,但最高可达到25000 kDa以上。

无论是由鸡冠提取、细菌发酵还是化学合成制造的透明质酸都是从高分子量开始,如康蒂普罗(Contipro)发酵生产的透明质酸分子量为2300kDa。据伊娃·多尔什科维奇介绍,酶解、酸水解和加热都能将高分子量透明质酸降解为更小的碎片。制造商小心地控制透明质酸剪接因子(降解条件),以在目标分子量范围内提供透明质酸。大多数干燥粉状的透明质酸不同分子量产品可以稳定长达2年。

透明质酸不同分子量在生物过程中产生不同的作用。如分子量在400kDa左右的透明质酸能刺激神经细胞生长因子的产生;接近120kDa分子量的透明质酸能刺激细胞因子、趋化因子和其他参与生长和愈合的信使分子的增殖。

透明质酸与各种细胞受体的相互作用因其分子量而异,因此其生物化学作用特别复杂。从化学结构看,透明质酸单体有3种不同的可修饰部位,化学家们只是对这些修饰后透明质酸可能产生的性质及特性做了初步研究,因此透明质酸是一个非常有潜力并能做得更大的产业。


功能化聚合物


制造商正考虑,通过工艺手段将透明质酸进一步转变为功能化形式的聚合物。透明质酸的分子结构有三个侧基:-羧基、-伯醇基和-酰胺基,可对其进行化学改造修饰功能化。

其中,羧基是最受关注的修饰基团。HTL生物技术公司希望通过对羧基修饰来改进透明质酸的降解动力学。修饰改进的基团似乎能阻止透明质酸分子逐渐遭遇酶对其的分解作用。经过修饰的透明质酸已经出现在一些注射医疗产品中,这些产品与非功能化的竞争产品相比具有更长的效果。

对透明质酸的官能基羧基进行交联,可以改变透明质酸的硬度和含水特性。如直接面向消费者的化妆品品牌the Ordinary,称其交联的中高分子透明质酸能“紧密结合水份,涂抹到皮肤上能及时释放”。

酰胺基的改变似乎抑制了透明质酸与其最常见的细胞受体CD44的相互作用。除了少数项目外,如吉瓦丹(Givaudan)的乙酰化羟基的透明质酸,能更好地与油基配方混合。一般的公司都没有对酰胺基和羟基进行开发。

由脂肪酸修饰的透明质酸制成的胶束也引起了研究人员、制造商和透明质酸产品制造商的兴趣。康蒂普罗(Contipro)化妆品原料开发主管伊娃·多尔什科维奇(Iva Dolecková)说:“脂肪酸的疏水端使透明质酸旋绕在自己身上,形成胶束,与相同链长的未改性的透明质酸相比,能更好地渗透皮肤。”康蒂普罗(Contipro)正在测试采用油酸制成的胶束作为传递小分子物质的载体,包括辅酶Q10、大麻二酚及药物。在化妆品应用中,通过将透明质酸与亚油酸结合而制成的胶束,作为美白剂起到抑制黑色素生成细胞(称为黑色素细胞)的作用。

功能化透明质酸作为一种癌症治疗药物引起了人们的研究兴趣。CD44在许多肿瘤细胞中表达过度。而透明质酸是CD44的主要配体,它可以携带悬浮在胶束中或共价链接于透明质酸羟基或羧酸基团上的癌症药物。


产品开发新方法


还有的公司正在研究开发透明质酸的新方法。康蒂普罗(Contipro)投资用于制造纳米级纤维、薄膜及透明质酸混合织物的静电纺丝设备。伊娃·多尔什科维奇(Iva Dolecková)指出,这些新形式的透明质酸可用于口罩、伤口敷料和创新包装材料。

强生以露得清(Neutrogena)和其他品牌推出了含有新型透明质酸的产品,如高浓精华,一种基于非牛顿力学的稀释液和结合其他生物分子的透明质酸的精华。

HTL生物技术公司研究通过发酵,生产其他生物聚合物如软骨素和肝素,并与透明质酸结合。当前,软骨素和肝素都只能从动物身上提取。除了研究,HTL生物技术公司还运营孵化器项目,该项目投资高达100万美元,用于透明质酸和其他生物聚合物的初创企业。

企业家兼皮肤科学家艾莎·荣格曼(Elsa Jungman)表示,透明质酸符合化妆品和个人护理行业向简短成分清单发展的趋势,客户可以通过清单来了解产品。她去年推出的品牌“艾莎·荣格曼博士”产品含有8种或更少成分。她说:“在美国,关注产品活性成分已经成为趋势。而在过去,消费者更关注宣传。”

克莱恩公司(Kline & Companye)的尼古拉·马蒂奇(Nikola Matic)对此表示赞同。他表示:“过去的营销宣传已经足够了。”消费者不再轻信,也不再满足于浮华营销支持的基本配方,而是希望在适当浓度下提供有效的活性成分,并能看到明显的效果。实现这一更高标准就必须满足消费者对相关成分的了解需求,如透明质酸、视黄醇、肽类及其他有同行评审研究机构支持的成分。


前景不可限量


大多数透明质酸用于医药或化妆品。根据GrandView的数据,2019年含透明质酸的医疗成品全球销售额90亿美元,化妆品80亿美元,剩下的30亿美元用于人和动物营养补充。

过去15~20年中,化妆品公司在其配方中使用透明质酸作为保湿成分。根据克莱恩(Kline)咨询公司最近的一份报告,目前全球化妆品级原料透明质酸市场价值约为2亿美元。随着对透明质酸不同分子量所起作用的更深入探究,研究人员正在不断开辟新的应用领域。

透明质酸虽然在其现有用途中得到了很好的应用,但仍有增长空间。克莱恩公司(Kline)化学业务主管尼古拉·马蒂奇(Nikola Matic)指出,制造业的技术改进降低了透明质酸的生产成本,这有利于开拓新市场。如营养补充剂,透明质酸已经出现在一些据称“有助于关节疼痛”的食用产品中。

制造商也看好透明质酸的未来。今年下半年,HTL生物科技公司在法国沙文(Javené)建造的第二家透明质酸发酵工厂开始投产。新工厂产能将是附近现有工厂的2.5倍。在过去几年中,该公司的研发人员也增加了一倍。

吉瓦丹公司(Givaudan)活性成分分类经理马蒂亚斯·弗勒里(Mathias Fleury)同样看好透明质酸的前景,部分原因是去年吉瓦丹(Givaudan)收购了法国生物技术公司Alderys。Alderys除了拥有吉瓦丹(Givaudan)在透明质酸领域所依赖的乳酸菌外,还拥有微生物方面的专业技术,包括基因工程和细胞培养技术。吉瓦丹(Givauda)希望利用新的技术能力,优化生产工艺,以获得透明质酸更精确的分子量分布及其他项目。

弗勒里(Fleury)说:“从化学角度来看,透明质酸的研究还有很多工作要做,比如使酰胺基和羟基的修饰功能化,探索研究经修饰的透明质酸在皮肤及其他生化环境中的行为作用。”因此,透明质酸仍然是一个未来的分子。


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