“百抗”，谁在蓬勃？

许多重磅药，数个“超级重磅炸弹”

2021年，美国FDA批准的抗体（含“双抗”）已经超过100种，距1986年全球第一个鼠源性单抗药物Muromonab OKT3获得美国FDA的上市批准仅过了35年。近年来，FDA每年批准的新药中，抗体药物基本上占据了1/5，平均每年有超过10种抗体药物获批。近几年，全球药品销售排名前十的产品中有不少是抗体药物，抗体药物领域里诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅炸弹”药物。只要找对靶点和适应症，抗体药物获批后就能获得高额回报。

依托PD-1，中国有望进入“百抗年代”

我国首个单抗药物注射用抗人T细胞CD3鼠单抗1999年上市，距今已有22年的历史。截至2021年5月27日，我国已获批上市的抗体药共45种（包括国产和进口，生物类似药不重复统计），以单抗为主。据悉，随着我国PD-1/PD-L1的上市，以及美国已上市的抗体药物在我国上市，2025年我国也有可能进入“百抗年代”。

靶点集中：全球热点VS中国热点

全球目前已经商业化的抗体产品靶点相对集中，其中PD-1/PD-L1是最热的靶点，排名前十的靶点还有CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23  p19、EGFR、CD19。国内抗体药的热门靶点为PD-1/PD-L1、TNF、VEGF/VEGFR、HER2、IL-17和CD20。

 

“双抗”，何以失意？

　　

全球仅批准上市4个，已退市1个

相较于单抗的蓬勃发展，“双抗”还处于萌芽阶段。美国上市的抗体药中，“双抗”仅有3个产品。

目前，全球不同临床开发阶段的“双抗”大约有120种，但仅仅上市了4款，其中1款已经在上市国退市。目前已获批上市的4款产品分别为 Removab（catumaxomab）、Blincyto（blinatumomab）、Hemlibra（艾美赛珠单抗注射液emicizumab）和Rybrevant（amivantamab-vmjw）。

其中，Removab于2009年首次在德国上市，靶点为CD3/EpCAM，是全球首个商业化的治疗恶性腹水的“双抗”药。后因销售不佳及副作用等原因，于2017年退市。凌滕医药在国内引进此产品。

Blincyto（靶点CD3/CD19 BiTE）是基于德国Micromet公司开发的BiTE（Bispecific T-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）平台研发的“双抗”药，2014年12月获FDA批准在美国上市，适应症为淋巴细胞白血病。2020年12月，Blincyto在国内上市，百济神州拥有中国权益。2020年，Blincyto全球销售额为4.21亿美元。

Roche/Chugai使用ART-Ig技术开发的Hemlibra（靶点FIX/FX bsAb）于2017年11月获FDA批准，成为第二个在美国上市的双特异性抗体，适应症为A型血友病，2020年销售额为22.87亿美元。艾美赛珠单抗注射液2018年已在我国上市，2020年医院终端销售额为1721万元，预计在我国很难创造美国的辉煌。

2021年5月21日，美国FDA加快批准了强生旗下的杨森制药公司研发的EGFR/c-Met“双抗”Rybrevant，是全球第四个上市的“双抗”。用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展。

Rybrevant依托的平台是总部位于丹麦哥本哈根的Genmab的DuoBody技术平台。DuoBody平台与多家公司合作开发“双抗”产品，并已有产品进入Ⅲ期临床阶段，比如与艾伯维合作的治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的epcoritamab（靶点CD3/CD20），与诺和诺德合作的治疗A型血友病（靶点FIX/FX）的Mim8。

2021年，“双抗”失意年

2021年是不少“双抗”项目失意的年份。

2021年1月15日，德国默克的明星“双抗”bintrafusp alfa（M7824，靶点PD-L1/TGF-β）治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期临床研究以失败告终，因未能显示出抗肿瘤活性。五天后，M7824再次折戟于挑战Keytruda的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究，未能达到无进展生存期（PFS）的预设终点。3月16日，德国默克宣布其M7824二线治疗胆管癌Ⅱ期临床未达到主要终点，宣告失败。

2018年6月，M7824在美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上公布的临床数据很惊艳。该试验针对没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，1200mg剂量M7824治疗组纳入了40个患者，有效率明显高于PD-1，特别是在PD-L1高表达患者中，M7824的有效率高达71.4%，而PD-1的有效率一般只有29%~44%。正是由于这个惊艳的临床数据，目前国内已有不少药企跟进了PD-L1/TGF-β“双抗”组合的布局，包括君实生物、恒瑞医药、创胜集团、普米斯生物、友芝友生物、南京维立志博生物、和铂医药、乐普生物等。

失意不只发生于M7824这一个项目。

2021年3月，安进终止了3款“双抗”产品临床试验，分别是AMG701（BCMA/CD3）、AMG673（CD33/CD3）和AMG596（EGFR/CD3）。3款“双抗”都是基于德国Micromet公司开发的BiTE（Bispecific T-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）平台。2012年，Micromet被安进收购，安进获得了BiTE技术，属于无Fc区域的非IgG样“双抗”平台技术。BiTE原有技术有半衰期短的问题，安进进一步设计了half-lifeextended（HLE）BiTE分子。2021年3月失败的产品中，AMG701和AMG673就是half-lifeextended（HLE）BiTE分子。这为BiTE技术其余的半衰期延长的“双抗”产品的未来蒙上阴影。

2021年5月，辉瑞宣布AMG701同靶点的BCMA/CD3“双抗”elranatamab 的MagnetisMM-3的Ⅱ期临床试验因发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。此前Ⅰ期临床中elranatamab的应答率高达83%，Ⅱ期试验原计划是作为加速审批上市的主要根据。BCMA是CAR-T已上市的靶点，CD3是目前已经上市的3个“双抗”中的2个的靶点之一，也是目前国内外“双抗”大部分在研企业的必选靶点，BCMA/CD3会否“死亡之组”还有待杨森/Genmab、岸迈生物等国内外企业的临床证据验证。

★★★ 小结 ★★★

单抗的开发主要看靶点，“双抗”的开发主要看平台。因此“双抗”如果有一个产品能够上市，肯定会吸引大企业的并购或者更多的大企业愿意一起合作开发，前者如安进的BiTE平台，后者如Genmab的DuoBody平台。

但是，平台技术同样存在一个问题就是：同一平台开发的产品具备共性的缺陷，而如果该缺陷会影响上市，那么基本上同类的产品都有风险。

究竟哪些平台技术更具备可持续的未来？目前各平台的上市产品有限，仍待时间一一验证。

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