2020年，制药公司的研发引擎以一种前所未见的方式运转，为应对新冠疫情开发新药、疫苗和检测方法。

制药巨头对于药品研发的投入仍在快速上升。过去5年，全球十大制药公司的研发预算总额从约700亿美元增加至960亿美元，几乎每家企业的预算都有所增长。2018年，制药企业Top15的研究费用总额首次超过1000亿美元；三年后，十大制药公司的研究费用就近乎达到了这一数字。

日前，FierceBiotech发布了2020年研发投入前十的药企名单。在抗击疫情之外，这些药企在药物研发上还做了哪些布局？

罗氏：坚守AD领域

　　

多年来，罗氏都牢牢占据着研发投入的榜首位置。2020年，紧随其后的默沙东进一步拉近了两者之间的距离。

这一年，罗氏达成了一系列交易，也淘汰了许多不看好的在研药物。其中包括：曾获美国FDA突破性疗法认定的有望治疗自闭症的balovaptan（RG7314）；用于治疗复发或难治的严重粒细胞性白血病、进入临床Ⅲ期试验的MDM2抑制剂idasanutlin（RG7388）；阻断IL-31信号通路的first-in-class单抗药物、用于治疗透析患者搔痒症的nemolizumab等。

此外，去年9月，罗氏与合作伙伴AC Immune的抗Tau抗体semorinemab在治疗早期阿尔茨海默病（AD）的Ⅱ期临床试验中遭遇失败。不过，罗氏愈挫愈勇，继续AD药物研发，把目光放到了最近大热的量子计算机上。该公司计划与英国剑桥量子计算公司（Cambridge Quantum Computing）合作，探索这种新兴技术在设计和提供新治疗化合物方面的潜力。

默沙东：抗癌药交易加速

　　

2020年，默沙东的研发投入较上一年大增37%，超越强生，从第三名上升至第二名。

此前并不热衷于并购的默沙东最近一直在不断增加抗癌药的交易，希望能复制帕博利珠单抗（Keytruda）的辉煌。例如，其与Artiva Biotherapeutics达成的交易涉及CAR-NK项目，获得了两个针对实体肿瘤的异体细胞疗法。

此外，去年1月，默沙东从Taiho公司、Astex公司获得了KRAS等几个靶点的小分子抑制剂。去年11月，默沙东以27.5亿美元将VelosBio公司纳入囊中，获得了一个抗体药物偶联物。在一个小规模临床试验中，该药对80%以前治疗过的弥漫性大b细胞淋巴瘤患者有效。

强生：强化自身免疫研发线

　　

虽然2020年在研发投入排行上降至第三名，但强生也有不少动作。去年8月，强生以65亿美元收购Momenta公司，获得了抗FcRn抗体nipocalimab。这份高价也反映出强生相信其可以通过这笔交易获得几个潜在的“重磅炸弹”，其中nipocalimab已经处于临床研究阶段，用于治疗重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血和胎儿及新生儿溶血性疾病。强生认为这次收购会进一步加强其在母婴疾病、神经炎症疾病、风湿病、皮肤病和自身免疫血液病领域的研发力量。

此外，强生也希望其抗癌新药amivantamab能在今年获批上市。该药是一个EGFR-MET双特异抗体，临床试验显示其可以让40%的罕见EGFR突变肺癌患者缩小肿瘤，并抑制近四分之三的患者的肿瘤生长。去年年底，强生向FDA提交了该药的上市申请。

　　

BMS：深化CAR-T疗法布局

　　

并购新基之后，百时美施贵宝（BMS）的销售与研发都获得巨大提升。其研发预算几乎翻倍，从2019年的61.5亿美元飙升至2020年的111.4亿美元。这也使得BMS在榜单上从上一年的第8位上升到第4位。

此前，新基研发线最重磅的产品是CAR-T药物lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）。今年2月，该药被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。BMS还将目光投向了更多的CAR-T药物，其在去年9月达成一项交易，获得了Obsidian Therapeutics公司CD40L细胞疗法的全球权益。该疗法用于对CAR-T细胞耐药的、不表达肿瘤抗原的肿瘤。

但BMS的并购步伐并未就此停息，去年秋天，其以131亿美元收购MyoKardia公司，得到了已获FDA突破性疗法认定的心脏药物mavacamten。BMS认为该药是其心血管产品组合中很有价值的新成员，目前口服抗凝药阿哌沙班（Eliquis）是BMS在心血管领域的主打产品。

辉瑞：临床研究效率获巨大改善

　　

虽然辉瑞的研发投入依旧保持在第5名，但其在临床研究效率上已获得了巨大提升。该公司在研发上的改革卓有成效，数据显示，当前其Ⅱ期临床研究成功率超过50%，而前几年只有15%；新分子实体进入市场的数量也在增加。据辉瑞报告，2020年其新药研究全过程的成功率为21%，远高于上一年的9%。

这对于辉瑞而言是一场胜利，过去其临床研究成功比例落后于同行。2015年，辉瑞同类首创的（first-in-human）新药的上市成功率只有5%，而行业的平均水平是11%。这个问题在近几年有了巨大改善。去年，辉瑞公布其2019年的成功率为9%，而行业平均水平只有8%。

在并购活动上，辉瑞也没有停下脚步。去年，其收购了Dewpoint Therapeutics公司，后者主要研究生物分子缩合物，这是一个细胞生物学新领域。此外，其通过收购Arixa获得了一个新的抗生素候选药物。如果获批，该药可能是35年来首个上市的同类药物。

不过，药物研发工作并非一帆风顺。去年辉瑞停止了研发线上约四分之一的候选产品，包括进入Ⅱ期临床研究的非酒精脂肪肝（NASH）药物PF-05221304（已进入FDA的快速审评通道）和一个进入中期临床研究的关节炎新药PF-06650833（IRAK4抑制剂）。也有一些候选产品在早期研究阶段即被淘汰，包括处于Ⅰ期临床研究的前列腺癌治疗疫苗PF-06753512。

诺华：部分新药推进遇阻

　　

2020年，诺华的研发投入减少了约5亿美元，排名下降两位，但也有重要收获：其针对MET外显子14跳跃性突变的Tabrecta获得了FDA批准，用于治疗非小细胞肺癌，领先于竞争对手德国默克的Tepmetko；其靶向CD20的抗体新药Kesimpta也启动上市，该药用于多发性硬化症，该领域目前竞争非常激烈。

不过，研发线的推进也面临一些不顺。受疫情影响，诺华在研的放射配体LU-PSMA-617的进展受到延迟。该产品是诺华在2018年以21亿美元收购Endocyte公司时获得的，有望成为“重磅炸弹”。

此外，去年年底FDA驳回了胆固醇药物inclisiran的上市申请，原因是生产问题。该药是诺华在2019年以近100亿美元收购Medicines Company公司获得的。去年夏天，诺华还因停止了一个湿疹新药的临床开发而遭受了4.85亿美元的损失，该药是在完成Ⅱ期临床研究后于2016年收购Ziarco公司获得的。

GSK：重磅新药审评延误

　　

2020年，GSK的研发费用增加了13亿美元，这使其从2019年的第十位上升到第七位。但研发投入并不总是与产出成正比，该公司就面临着这个困扰。其两大抗癌产品因出现问题而为前景蒙上了一层阴影，包括处于后期临床研究阶段的bintrafusp alfa在关键试验中失败，以及被寄予厚望的dostarlimab出现意外的审评延误。

Bintrafusp alfa属于GSK与德国默克42亿美元的合作项目，去年第四季度研究结果显示该药没有前景。今年1月公布的后期临床研究中，特别是在表达PD-L1的非小细胞肺癌患者中，独立监测委员会认为该药可能不会达到无进展生存期的主要终点。

另一个始于2010年，与澳大利亚Immutep公司合作的项目也失败了。MP731是后者的主要在研新药，该药通过杀灭LAG-3阳性细胞发挥作用。去年第4季度，GSK宣布停止治疗活动性溃疡性结肠炎的抗LAG3细胞的单克隆抗体GSK2831781（IMP731）的Ⅱ期临床研究项目。

挫折之外，GSK也在继续推进研发线布局。去年年底该公司收购了Surface Oncology公司的SRF813，该药是一种针对PVRIG（也称为CD112R）的人源化IgG1抗体。去年2月，GSK与Immatics达成一项交易，获得了T细胞受体疗法。

赛诺菲：RNAi药物推迟申报

　　

除了诺华，赛诺菲是另一家2020年研发费用下降的全球十强药企。该公司仍在业务调整过程中，因此这并不让人意外。事实上，赛诺菲这一年在交易合作上动作频频。其中包括与Kymera公司达成的交易，主要涉及后者靶向IRAK4的免疫炎症疾病新药。

去年11月，赛诺菲以3.08亿欧元收购Kiadis公司，获得异体自然杀伤细胞平台，这可以与其多发性骨髓瘤药物Sarclisa联合使用，尝试提高疗效。这一年，赛诺菲最大的一笔交易是以37亿美元收购合作伙伴Principia Biopharma公司，这使其获得了后者在研的3款BTK抑制剂。

临床研究方面，赛诺菲去年也有受挫，其处于Ⅲ期临床研究的血友病新药，RNAi药物fitusiran发生了非致命血栓事件。该公司去年年底表示，申报计划将推迟18个月，使其再次在出血性疾病药物的竞争中处于下风。

　

艾伯维：提升双特异性抗体竞争力

　　

在完成对艾尔健的收购后，艾伯维花了一些时间梳理后者的研发线，保留了一些项目也舍弃了一些项目。与此同时，艾伯维也未停下交易合作的步伐。其中包括Frontier Medicines，两家公司将聚焦于很难成药的靶标，使用Frontier Medicines的技术发现靶标蛋白上隐秘的药物结合靶点，以开发针对肿瘤和免疫学靶标的蛋白质降解剂和小分子药物。

艾伯维去年最大的交易之一是与Genmab达成的协议，获得了以epcoritamab为主的一系列抗癌双特异性药物。这笔交易使艾伯维能够在双特异性抗体市场上与再生元争锋，双特异性抗体也能向CAR-T药物发起竞争。

此外，艾伯维与天境生物也达成了协议，获得后者CD47单抗lemzoparlimab在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权，未来艾伯维还有权优先选择进一步开发和商业化目前天境生物在研的两款基于lemzoparlimab的双特异抗体。

礼来：加码基因疗法布局

　　

礼来因为9％的研发费用增长幅度，在离开一年后重新回到了榜单中。2020年年底，该公司进一步推进对基因疗法的布局，斥资10亿美元收购了Prevail Therapeutics公司及其两个临床阶段开发项目。去年11月，礼来与Precision BioSciences公司建立了合作，以开发针对3种疾病的体内基因疗法，其中包括杜氏肌营养不良症。

AD新药donanemab是该公司最具前景同时也是最具风险的研发项目之一。根据礼来公布的详细Ⅱ期临床研究数据显示，该药可以清除大脑中的斑块，但安全性和临床意义还有待进一步研究。要使FDA相信该药的价值还需要进行更大规模的试验并得到更高的疗效。

礼来另一个被寄予厚望的新药是GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide，该药在去年和2021年年初在2型糖尿病患者中显示出了积极的数据，且更多数据即将得到。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。