近日，国家药监局发布《关于修订氨酚麻美口服溶液等14个品种药品说明书的公告》，引发广泛关注。其实，针对药品说明书的修订，国家药监局针对不同品种发布过多次公告。对于药品生产企业来说，修改说明书的过程中会遇到哪些实际操作上的问题？

某药企质量管理人员提出以下困惑：

问1：按新的说明书备案后9个月内更换已出厂、上市药品的标签和说明书，这“9个月”的依据是什么，有没有法条支持？
答：以两则修改说明书的公告为例。从《国家药监局关于修订门冬氨酸鸟氨酸注射剂说明书的公告》（2020年第121号）和《国家药品监督管理局关于修订追风透骨制剂和蒲地蓝消炎制剂处方药说明书的公告》（2018年第77号）看，前一则公告要求在补充申请备案后9个月内，后一则要求6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。给出的时限大约是相关药品有效期的四分之一。
从两则公告发布的时间及要求报省级药品监管部门备案的时限，还有2~3个月的时间，再加上前面规定的时限，相关企业有8~12月的时间用于相关药品的生产和说明书及标签更换。如果安排得当，这么长的时间可以做不少工作了。比如对于已经销售出厂的，如何做好统筹，在规定时间内尽可能多地完成终端销售和使用。或者根据销售进度，已经进入终端的，尽快销售使用完；未进入终端的则予以召回。

问2：按照法律修订原则，新法实施不追溯过往，为什么不可以让这些药品在有效期内自然消化完毕？
答：要求修改说明书和标签，说明风险已知，应当尽快消除，以避免造成不必要的伤害。如果允许一直销售、使用到有效期满，那就是让已知风险一直存在，是对患者的不负责。给企业时间修改、更换，说明已经进行风险收益权衡，如果风险过大，则会直接下架。

问3：企业召回更换说明书后，新说明书生效日期与旧批号在时间逻辑上会产生矛盾：批号是过去的，说明书是后来的，会不会不匹配？
答：这个问题看似存在矛盾、与GMP有悖，实际上并非没有解决的方法。
要考虑说明书修改的实际情况：修改面有多大？是否涉及标签内容？如果量比较大且涉及标签，那就是说明书与标签都要更换。实际上，外包装也换时，有些可能连直接接触药品的包装也要换，某种意义上就没有换的价值，而是全部销毁了。
不管怎样更换，都需要做好记录，作为原生产记录的继续和补充，以使新说明书生效日期与旧批号时间逻辑上的矛盾在记录中得到完整解释。

问4：企业召回更换说明书基本上无法操作，因为现在企业采用自动包装线，拆盒更换需要大量人工，并会让追溯码混乱？
答：这个是实情。绝大部分药品生产企业都是自动化生产线，包装、放置说明书都是生产线一次性完成的，如果要更换说明书，要么全手工操作，要么手工拆开后再上生产线。不管怎么操作，都会额外增加企业成本。
因此要统筹考量，是更换包装、说明书的费用大，还是更换包装、说明书的药品价值大？如果两者差不多，或终端销售、使用做得好，召回的量不大，就不一定再更换包装、说明书，直接将其销毁即可。

问5：在终端（如零售药店、偏远地区）有可能召回不完整，被抽检到了，会面临什么样的处罚？是只处罚样品还是整批？依据是什么？
答：这个问题是可能存在的，关键看企业销售渠道是否顺畅、追溯系统是否完整。如果销售渠道顺畅、追溯系统完整，是有可能在规定时间内将涉事药品全部召回，当然也不排除会有遗漏。
至于规定期限后万一有遗漏且被监管部门检查发现的情况，是要处罚的。使用已经废止的标签、说明书的药品，至少违反两个方面的法律规定：
一是使用未经核准的标签、说明书；二是经营、使用的药品标签、说明书未按照规定注明相关信息。
《药品管理法》第一百二十五条规定：“违反本法规定，有下列行为之一的，没收违法生产、销售的药品和违法所得以及包装材料、容器，责令停产停业整顿，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处二万元以上二十万元以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动……（三）使用未经核准的标签、说明书。”
第一百二十八条规定：“除依法应当按照假药、劣药处罚的外，药品包装未按照规定印有、贴有标签或者附有说明书，标签、说明书未按照规定注明相关信息或者印有规定标志的，责令改正，给予警告；情节严重的，吊销药品注册证书。”
《药品管理法实施条例》第六十八条规定：“药品生产企业、药品经营企业生产、经营的药品及医疗机构配制的制剂，其包装、标签、说明书违反《药品管理法》及本条例规定的，依照《药品管理法》第八十六条的规定给予处罚。”
《药品管理法》（2015年修正）第八十六条规定：“药品标识不符合本法第五十四条规定的，除依法应当按照假药、劣药论处的外，责令改正，给予警告；情节严重的，撤销该药品的批准证明文件。”对应2019年修订的《药品管理法》是第一百二十八条。
从上述条款梳理可知，使用未经核准的标签、说明书的行为当事人为持有人或生产企业，使用时间发生在规定期限之前。即便在规定期限后，在销售使用环节发现未更换标签、说明书的药品，也不应适用《药品管理法》第一百二十五条进行行政处罚。但可以适用《药品管理法》第一百二十八条，因为《药品管理法实施条例》第六十八条规定，经营的药品其包装、标签、说明书违反《药品管理法》及本条例规定的，依照《药品管理法》第八十六条的规定给予处罚，而修订后的《药品管理法》第一百二十八条与其对应。
如果真的被抽检到，需要进行行政处罚，一般是责令改正，给予警告。因为药品生产企业已按规定修改了标签、说明书，重新进行了备案，并对涉事药品进行了召回，不具有情节严重的情形。
为了把事情做得更加周全，在按规定修改标签、说明书，进行备案的同时，按销售渠道召回涉事药品，并发布标签、说明书修改更换公告。如此一来，即使有遗漏未更换而被发现，也应该是谁销售、使用，处罚谁。关键是告知和防范手段都要做足了。

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