默沙东公司的PD-1单抗可瑞达/Keytruda（帕博利珠单抗）2020年销售额激增30%，达到144亿美元。对于后来者而言，默沙东在该领域的地位难以撼动。

4月22日，美国FDA宣布加速批准葛兰素史克抗PD-1疗法Jemperli（Dostarlimab-gxly，前称TSR-042），这是在美国获批的第7种PD-L/L1药物。而在国内市场，已有8种PD-L/L1单抗获批上市。

面对拥挤的市场，寻找差异化成为PD-L/L1领域参与者的新机会。

新适应症

子宫内膜癌适应症谁领跑？

2019年9月17日，FDA批准Keytruda联合仑伐替尼治疗之前接受系统治疗后有疾病进展且不适合进行手术治疗或放疗的晚期非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者。

葛兰素史克的Jemperli近期获批作为一种单药疗法，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、错配修复缺陷复发性或晚期子宫内膜癌患者。Jemperli是第一个被批准用于子宫内膜癌的PD-1单药疗法。

相对于其他癌症适应症，葛兰素史克的Jemperli进入子宫内膜癌领域面临的竞争将大大减小。Evaluate Pharma预测，Jemperli的销售额将从今年的3700万美元增长至2026年的5.46亿美元。

首个鼻咽癌适应症PD-1单抗

今年2月，君实生物的PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗。拓益成为全球首个获批鼻咽癌治疗适应症的PD-1单抗，从而占得先机。

只是时间问题

对于PD-L/L1开发者来说，开拓新适应症、寻求差异化确实是突围路径，但并非该适应症未来就不会遭遇竞争。

例如，恒瑞的卡瑞利珠单抗单药用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的适应症在我国已提交上市申请，或将在近日获批，届时拓益将面临直接挑战。

新剂型/给药途径

辉瑞对sasanlimab皮下给药保持乐观

辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1单抗Bavencio（avelumab）已经获批上市，但在该领域表现平平。辉瑞正在开发皮下注射PD-1单抗sasanlimab（PF-06801591），期望通过便捷的给药途径在该领域实现超越。目前，sasanlimab与卡介苗（BCG）联合使用治疗高危非肌层浸润性膀胱癌已在中国同步进入Ⅲ期研究。

辉瑞公司首席商务官约翰·杨（John Young）表示，公司对sasanlimab的皮下给药方式感到乐观。

sasanlimab正在进行包括最近启动的针对非肌层浸润性膀胱癌的Ⅲ期研究等7项临床试验，辉瑞表示，早期研究表明，“sasanlimab跨多种实体瘤的应答率非常好”。

不过，sasanlimab公开数据有限。一项针对40位患者的早期剂量递增研究显示，sasanlimab静脉注射组缓解率为20%，而皮下注射组缓解率仅为13%。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会数据显示，sasanlimab治疗肺癌和膀胱癌的客观缓解率（ORR）为16%，与治疗相关的不良事件发生率为51%。

恩沃利单抗有望成首个皮下注射PD-L1

去年12月，康宁杰瑞宣布，与思路迪医药、先声药业达成战略合作的重组人源化PD-L1单抗恩沃利单抗注射液（KN035）的生物制品上市许可申请（BLA）获NMPA受理，相关适应症包括标准治疗失败的微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR） 晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。

恩沃利单抗注射液是康宁杰瑞第一个申报上市的产品，获批后有望成为全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，也有望成为我国批准的首个针对MSI-H/dMMR泛瘤种实体瘤适应症的PD-L/L1单抗。

在一项评估恩沃利单抗单药治疗MSI-HdMMR晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验中，共纳入103例经一线及以上系统性治疗失败的中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，总体人群、结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）及其他肿瘤患者中经独立审查委员会（BIRC）评估确认的客观缓解率分别为42.7%、43.1%、44.4%和40.0%。 

该临床试验主要研究者——北京大学肿瘤医院沈琳教授表示：“皮下注射的恩沃利单抗在关键临床研究中展现出了持久的疗效及良好的安全性，可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者带来全新的安全有效且便利的治疗选择。我们对恩沃利单抗的上市及患者的临床获益充满期待。”

就便利性而言，PD-L/L1口服小分子无疑更具优势，而且目前至少有两项已经进入临床试验阶段：Curis的CA-170和Gilead的GS-4224，都处于较早期研究阶段。

★★★ 结语 ★★★

Keytruda继续领跑，3款国产药冲击重磅炸弹级

PD-L/L1后来者希望通过新适应症或新剂型/给药途径寻求市场机会，而据Evaluate Pharma预测：未来6年，默沙东的Keytruda将在该领域继续领跑，2026年销售额有望达到268亿美元；百时美施贵宝的Opdivo紧随其后，销售额将达146亿美元。

国内企业也将成为该领域的主要参与者。到2026年，艾瑞卡/AiRuiKa（恒瑞）、百泽安/BaiZeAn（百济神州/诺华）、达伯舒/Tyvyt（礼来/信达生物）的销售额都有望达到重磅炸弹级别（10亿美元以上）。

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