相关研究尚处于早期阶段，即使研发成功，其高昂的价格也势必面临商业化难题

基因疗法是当前药物研发的热门领域，相关药企主要布局于罕见病治疗。而如今，基因疗法已渐渐显现出向常见病领域延展的迹象。

去年5月，Kriya Therapeutics在A轮融资中筹集了8050万美元，这家生物技术公司正在研究3种基因疗法来治疗代谢性疾病，包括其用于治疗1型糖尿病的主要产品KT-A112。

如何从治疗仅影响全球数十万人口的疾病治疗过渡到影响超过4500万人的1型糖尿病呢？Kriya首席执行官尚卡尔·拉马斯瓦米（Shankar Ramaswamy）表示，这需要对基因药物的开发和生产进行全面的重新考量。

“基因疗法1.0的目标是开发价格高、病人数量极少的产品，并以天价来获得利润。”拉马斯瓦米指出，“需要解决的一个关键问题是使基因治疗产品的生产效率更高、规模更大、成本更低。这是我们的工作重点。”

糖尿病/肥胖症的新尝试

Kriya是不断壮大的新兴企业和学术团队之一，其致力于以创新的方式将基因疗法带给大众，以治疗糖尿病、肥胖症和老年痴呆症等疾病。该公司大部分研究仍处于临床前或早期临床试验阶段，但已经在考虑如何克服产品开发、申报和生产方面可能会面临的障碍。

KT-A112转让自巴塞罗那自治大学（Universitat Autònomade Barcelona），这个基因药物携带胰岛素和葡萄糖激酶基因，已在大小动物模型中得到证明，只需一次肌肉注射即可逆转糖尿病。Kriya目前正在努力改进用于携带基因的腺病毒相关病毒（AAV）载体。

拉马斯瓦米称，科学家们正在通过算法对病毒载体进行研究，以期减少危险的免疫反应发生的概率，改善基因表达，并使这种基因药物更易于大规模生产。Kriya希望在2022年年底前向FDA提交临床试验申请。

匹兹堡大学的一个团队也正在研究通过基因疗法来治疗糖尿病，但采取的策略略有不同——使用AAV载体将Pdx1和MafA基因直接传递到胰腺，这些基因产生的蛋白质可以将胰腺α细胞转化为产生胰岛素的β细胞。

该技术转让自基因治疗开发商Genprex公司，已在1型糖尿病的小鼠和猴子模型中显示了良好的前景。但匹兹堡大学麦高恩再生医学研究所首席研究员乔治·吉特斯（George Gittes）称，在将其进行人体试验之前，仍需要做一些改进。“在猴子身上，我们持续将其胰岛素需求量降低了50%以上，但还做不到停止使用胰岛素。”因此，研究人员正在改进两个基因的产生方式，改善“衣壳”，即AAV的外壳，使其更有效地进入α细胞并诱导α细胞转化为β细胞。吉特斯希望能在2022年下半年开始与FDA讨论进行人体试验。

事实上，2型糖尿病是发病率最高的糖尿病，也是从事基因治疗的研究人员的主要目标。这项工作大部分集中在解决肥胖症上，肥胖症是引发2型糖尿病的主要原因。

例如，华盛顿大学的一个团队专注于FST基因研究，该基因可以产生卵泡抑素蛋白。去年，研究人员报告称，向小鼠注射一次该基因会阻断调节肌肉的肌生长抑制素，从而促进肌肉生长，防止肥胖。该疗法不仅防止了啮齿动物因为高脂肪饮食所导致的肥胖，而且可以减少由肥胖引起的炎症。

不过，高级研究员法施德·吉莱克（Farshid Guilak）指出，尽管相关研究富有前景，但将基因治疗从罕见疾病领域转移到肥胖症这样的常见疾病领域也会面临一些技术之外的棘手问题，例如这种疗法可能过于昂贵，究竟该将其用于治疗哪些患者？

　

AD治疗能否取得突破？

　

阿尔茨海默症（AD）是另一种可能成为基因治疗主要目标的常见病，据估计，该病影响了全球3000余万人，是痴呆症的主要原因。APOE基因的变异与该疾病有关：携带两个APOE2基因拷贝的人或携带一个APOE2基因和一个APOE4基因的人罹患AD的风险较低，而拥有两个APOE4拷贝的人则面临最高的患病风险。

Lexeo Therapeutics首席执行官R.诺兰·汤森（R. Nolan Townsend）介绍，该公司正在开发一种基因疗法，旨在将大脑中的APOE4/APOE4基因型转化为低风险的APOE4/APOE2基因型。目前，该疗法正在开展Ⅰ期临床研究，评估将一个APOE2基因转入到中枢神经系统的安全性，该研究将于今年年底完成。

汤森透露，该研究的15名患者全部具有两个APOE4基因拷贝，并表现出AD相关症状。除了记录安全性外，该公司还将测量AD关键生物标志物，包括淀粉样β蛋白的水平，现已知该蛋白会在AD患者的大脑中形成斑块。

Lexeo于2018年发起了18个基因治疗的项目，大部分源自于威尔·康奈尔医学所（Weill Cornell Medicine），包括AD的基因治疗。

也有其他研究团体从不同角度针对AD治疗展开研究。例如，南佛罗里达大学的一个团队正在研发一种针对β-抑制蛋白-2的基因疗法，该蛋白能阻止大脑清除tau蛋白，tau是另一种与AD有关的蛋白。

Lexeo在今年1月的A轮融资中筹集了8500万美元，其开始制定基因疗法的生产计划。“基因疗法的制造技术正在积极发展，我们发现了病毒产量比过去高得多的宿主细胞体系。生产方面是最重大的挑战，需要引入一些新的技术来解决相关问题。”汤森表示。

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2020年基因治疗大事记

虽然抗疫是2020年全球医药领域的焦点，但基因/细胞治疗的临床研究工作并没有停止，且发生了以下值得关注的重要事件：

EMA批准第二个RNAi治疗产品

Alnylam公司的Givlaari相继在美国、欧盟获批，这也是欧盟批准的第二种RNAi药物。该药旨在治疗急性肝卟啉症，通过降低肝脏中氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）mRNA的水平发挥作用，减少氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的生成。

在一项为期6个月的关键性试验中，接受Givlaari治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者减少70%的卟啉症发作。常见的不良反应包括恶心和注射部位反应。

CRISPR基因编辑人体试验继续推进

俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究人员首次对一名患者进行了体内CRISPR治疗。该疗法的目标是CEP290基因的点突变，该突变导致CEP20功能丧失，从而导致Leber先天性黑蒙（LCA）。这种药物来自Editas Medicine和艾尔健（Allergan），由一个AAV5载体组成，该载体携带两个引导RNA，在光感受器特异性启动子下编码一个金黄色葡萄球菌Cas9。

Leber先天性黑蒙患者因为一个碱基突变而导致对视力至关重要的基因CEP290不表达。患者通常在出生时视力很差，而且会进一步迅速恶化。常规的基因治疗难以开展，因为该基因太长，标准的病毒载体无法携带。Editas与艾尔健开发的基于CRISPR的疗法是在病人全身麻醉时，通过一根头发大小的管子，在视网膜后面注射药液。

两家公司计划招募18名3～17岁的患者，接受3种不同剂量的CRISPR治疗。眼睛是体内做CRISPR的一个很好的靶点，因为这种治疗方法不能到达身体的其他部位，如果出了问题，不良反应可能很小。此外，视网膜细胞不增殖，这意味着基因编辑一旦成功就有望是永久性的。

此外，2020年还进行了使用体内CRISPR治疗遗传性甲状腺素淀粉样变（hATTR）患者的首次试验。该疗法名为NTLA-2001，由Intellia Therapeutics公司开发。hATTR是由TTR基因突变引起的，这种突变会导致蛋白质错误折叠和积累。

Intellia在全球开展的Ⅰ期临床试验是一项开放标签、多中心、两部分的NTLA-2001在hATTR 成人中的研究。试验的主要目的是评估NTLA-2001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。患者通过静脉注射接受单剂量NTLA-2001，该研究将招募38名参与者（年龄18～80岁），包括第一部分中的单次递增剂量阶段和第二部分中确定最佳剂量后的扩展队列研究。

XLMTM患者在临床试验中死亡

在Audentes Therapeutics公司针对 X-连锁肌小管肌病（XLMTM）的临床试验中，两名接受大剂量AAV治疗的患者死于进展性肝功能衰竭。虽然这些患者在治疗前有肝病，但临床试验仍被暂停。高剂量组的第3名患者后来死于胃肠道出血。

FDA批准第三个CAR-T产品

Kite Therapeutics公司的Tecartus获FDA上市批准，这是一种治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的CAR-T细胞疗法。该药成为继Yescarta、Kymriah后，FDA批准的第3种CAR-T产品。

一项多中心临床试验证明了Tecartus的安全性和有效性。该试验对60例成人难治性或复发性MCL患者进行了首次客观疾病应答后至少6个月的随访，结果显示，用Tecartus治疗后完全缓解率为62%，客观有效率为87%。

CRISPR-Cas9发现者获诺贝尔化学奖

Emmanuelle Charpentier博士与Jennifer Doudna博士因发现和开发基因组编辑工具CRISPR-Cas9，而获得2020年诺贝尔化学奖。这一发现正在彻底改变基因疗法，为基因疾病的潜在治疗开辟道路。2019年，首位镰状细胞病患者接受CRISPR治疗，一年来该患者身体状态良好，表明治疗是有效的。另一名接受β地中海贫血治疗的患者也表现良好。

新冠mRNA疫苗获批

2020年最重大的事件之一是新冠 mRNA疫苗的开发和批准。事实上，mRNA药物的概念并不新鲜，此前因为存在一些技术障碍而进展缓慢。普通的mRNA只产生低水平的蛋白质，这种分子在体内降解太快，不适合作为治疗药物。除此之外，RNA还可以触发一种免疫反应，这种免疫反应和对它编码的蛋白质的免疫反应不同。

如今，mRNA药物研发已取得一系列突破，主要包括合成修饰的引入增加了mRNA的稳定性，降低了其免疫原性，以及作为mRNA载体的脂质纳米粒的开发。

目前，业界还在对埃博拉病毒、寨卡病毒和流感病毒的mRNA疫苗进行试验。（廖联明）

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