神经胶质瘤是一种在成人中常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）发病率占50%以上。胶质母细胞瘤目前尚无有效治疗手段，寻找新的治疗策略迫在眉睫。遗憾的是，针对这种难以治疗的脑癌的新药开发却难有突破。

“O”药憾遭失败

百时美施贵宝的Opdivo/欧狄沃（Nivolumab，纳武单抗）2020年12月下旬在胶质母细胞瘤Ⅲ期Checkpoint-548试验中无法达到总体生存期（OS）主要终点。该项研究中，Opdivo在2019年中期就错过了其主要终点之一——无进展生存期（PFS）。

继2017年和2019年分别在用作二线疗法（Checkmate-143试验）和一线疗法（Checkmate-498试验）的试验中遭遇失败之后，Checkmate-548是Opdivo在胶质母细胞瘤研究中的最新希望。Checkmate-143和Checkmate-498试验研究招募了所有来访者，而Checkpoint-548将招募限于携带MGMT甲基化生物标记物的患者，希望该患者群更有可能做出反应。

现在尚不清楚Opdivo在胶质母细胞瘤研究中的未来。

小分子有惊喜

最近一年来，其他一些相对早期的项目显示出对胶质母细胞瘤的治疗前景。

2020年4月，Kazia Therapeutics公司公布了paxalisib治疗胶质母细胞瘤的关键Ⅱ期临床研究的阳性中期数据，paxalisib辅助治疗的中位总体生存期、中位无进展生存期明显优于替莫唑胺。替莫唑胺20多年前首次获批上市，也是目前胶质母细胞瘤的主要治疗药物。

paxalisib是一种能够穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂，Kazia于2016年底从罗氏旗下基因泰克获得授权，FDA已授予paxalisib治疗胶质母细胞瘤的快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD）。

mTOR/PI3K抑制剂的安全性备受关注。PI3K抑制剂的使用已受到毒性的严重限制，目前上市的4种PI3K抑制剂中有3种已证明具有致命的副作用，其中机会性感染最为常见。paxalisib看起来具有更好的安全性，Ⅱ期试验中最常见的3~4级不良事件是高血糖和皮疹。

Laminar Pharma正在开发一种鞘磷脂合成酶1激活剂2OHOA（LAM561），可能会在今年上半年公布相关研究数据。2OHOA至少在理论上可以超越目前几种处于Ⅲ期临床试验阶段的化合物，该药的机制涉及改变癌细胞质膜上鞘脂的浓度，以限制增殖信号蛋白（如Kras）的募集。

2OHOA的Ⅱ/Ⅲ期Clinglio试验也是使用无进展生存期和总体生存期作为其主要共同终点。如果该药的Ⅱ期试验部分结果达到预期，则Laminar计划针对新诊断的胶质母细胞瘤申请2OHOA在欧洲的有条件批准。如果未出现预期的疗效信号，也许Laminar将继续进行2OHOA的Ⅲ期研究，也许其将成为在胶质母细胞瘤领域中被放弃的最新一员。

晚期结果需等待

在胶质母细胞瘤领域，候选药物Ⅲ期新数据的出现似乎至少还要再等一年以上的时间。百时美施贵宝的蛋白酶体抑制剂marizomib的Mirage研究可能在2022年底公布总体生存数据。百时美施贵宝2019年通过收购新基获得了marizomib，而新基又是三年前从Triphase Accelerator公司收购获得的。

拜耳的Stivarga/拜万戈（regorafenib，瑞戈非尼）将进入Ⅲ期阶段。一项由全球适应性研究联盟（GCAR）发起的国际平台试验GBM AGILE，将评估新诊断和复发性胶质母细胞瘤患者使用包括瑞戈非尼在内的多种治疗药物与替莫唑胺对照研究。Stivarga已经获批用于肝癌、结肠直肠癌和胃癌适应症，但没有对脑癌的销售预测，这也反映出胶质母细胞瘤项目面临的巨大困难。

Northwest Biotherapeutics的抗脑癌疫苗DCVax-L因缺乏进展而几乎被遗忘。该公司2020年10月份表示，已经锁定了数据库长达14年的长期运行状态（Clinicaltrials.gov），该数据库显示该癌症疫苗Ⅲ期试验即将发布数据，但至少有8年时间没有进展，许多行业观察家早就没有耐心了。

新疗法令人期待

根据全球专业药物市场预测公司EvaluatePharma的数据，VBI Vaccines公司的疫苗免疫治疗候选药物VBI-1901是为数不多的具有针对胶质母细胞瘤试验进行销售预测的项目之一：2026年为4400万美元。2020年3月，VBI Vaccines公布了VBI-1901针对胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱa期研究临床试验数据，结果显示，可对疫苗应答的复发胶质母细胞瘤患者带来总体生存获益，且未观察到与疫苗相关的安全信号。

Ziopharm的基因疗法Ad-RTS-hIL-12是另一个有胶质母细胞瘤预测销售额的Ⅱ期候选药物，2026年销售额预测达1.42亿美元。2020年美国临床肿瘤学年会上公布了Ad-RTS-hIL-12治疗复发性胶质母细胞瘤的临床数据：受控IL-12单药（Ad-RTS-hIL-12+veledimex）治疗有效提高中位总体存活率，且具有良好的安全性；受控IL-12与PD-1抑制剂联合使用具有良好的安全性，初始生存数据令人鼓舞。

遗憾的是，在近年迅速发展的肿瘤学领域，胶质母细胞瘤似乎是一个被遗忘的角落。近20年，该细分领域缺乏药物开发成功的案例，对于现在的药物开发者来说没有可借鉴的经验。该领域的未来充满着不确定性。

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