肽类药物迅猛发展，目前全球市场上约有80种肽类药物获批上市，用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛。

这个领域也产生了许多重磅药。包括治疗糖尿病的GLP-1受体激动剂艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽，以及治疗癌症的促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）亮丙瑞林、戈舍瑞林。

研究还在稳步进行，150多种肽类正在进行临床开发，另有400～600种临床前研究阶段项目。随着肽领域投资进一步发力，以及肽合成技术的日益成熟，预计肽类治疗药物市场将继续保持增长势头。长效、非注射剂型是该领域研发的聚焦点，未来将产生更多“重磅炸弹”。

 

产业化

突破高生产成本瓶颈

　　　

最早的肽类药物胰岛素进入临床应用已近一个世纪，于1922年首次从动物胰腺中提取。随着技术进步，上世纪50年代通过“液相化学合成肽”扩大肽类生产规模，才真正在产业化方面迈出重要一步。

在确定肽类作为新药的重要性，以及其显著的疗效、选择性和低毒性的同时，行业也认识到其局限性，包括口服生物利用度低、血浆稳定性低和循环时间短。

此外，液相化学合成肽需要花费数月至数年时间。大规模肽类的生产成本高昂，使得大多数制药公司望而却步。因此，只有在低剂量下有效的肽激素激动剂，才能在商业上可行。这导致制药业对肽的兴趣有限，并使肽类药物开发停滞不前。

直到1963年发明了“固相肽合成”（SPPS）、开发了纯化技术，该领域才真正进入发展的快车道。

商业化

制造多个“重磅炸弹”

　　　

而使用肽作为受体研究的亚型选择性探针以及作为先导化合物的持续发展，为1980年代后期开始的第二次肽类药物开发浪潮奠定了基础。这次肽类药物开发热潮得到了风险基金和生物技术公司的支持。

使用重组技术（于1982年批准）生产的人胰岛素，以及合成的促性腺激素释放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分别于1985年和1989年批准）在商业上取得了成功，证实了肽类药物市场的可行性，也体现了药物递送系统技术的进步。

配方和合成方法促进了该领域投资和研究热情上涨。因此，2000年到2010年进入临床试验的肽类新药数量几乎是1990年代的近两倍。

艾塞那肽成为GLP-1受体激动剂最为成功的一个药物，于2005年获得批准用于治疗2型糖尿病，从而开启了GLP-1受体激动剂为代表的肽类药物新时代。此后，其他几种GLP-1激动剂也获得批准用于治疗2型糖尿病，包括利拉鲁肽、阿比鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽和司美格鲁肽，其中部分产品还获得了肥胖适应症的批准，或者正在进行其他代谢性疾病适应症研究。

从2019年全球医药市场格局看，肽类药物占全球医药市场5％份额，该类别药物全球销售额超过500亿美元。随着肽类药物批准量稳步增长，全球肽类治疗药物市场60年的平均增长率高达7.7％。

目前，胰岛素和其类似物在肽类药物市场中占约50％（250亿美元）；其次是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，用于治疗糖尿病的度拉糖肽Trulicity（44亿美元），分别用于治疗糖尿病和肥胖症的利拉鲁肽（Victoza和Saxenda）（41亿美元），以及用于治疗癌症的合成促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林（Lupron和Eligard）（20亿美元）。

 

研发方向

下一个“重磅炸弹”在哪？

　　　

肽类药物领域已取得长足进展，而在克服关键挑战方面的改进，则意味着很大的发展空间。

[方向1] 长效制剂

脂化、偶联、聚乙二醇化，克服肾脏清除

未修饰的肽会从血浆中迅速清除（数分钟之内），因此，增加肽分子量的策略，例如脂化、与较大蛋白偶联和聚乙二醇化，将大大增加其在血液中的循环时间。

在批准的肽类药物中，使用脂质结合部分的药物包括C14/16/18脂肪酸与地特胰岛素、德谷胰岛素、利拉鲁肽或司美格鲁肽连接，产生更长效的类似物，可每天一次或每周一次给药（如司美格鲁肽）。

选择性结合血清白蛋白或免疫球蛋白（两种血浆蛋白具有异常长的循环时间，可达到数周）是另一种策略，通过超过肾小球滤过的截留分子量，从而延长了作用时间。该策略在阿比鲁肽、度拉糖肽等药物中应用，延长半衰期，从而允许每周一次注射。

此外，聚乙二醇（PEG）链连接到肽或蛋白质上的聚乙二醇化迅猛发展，FDA批准了多种聚乙二醇化蛋白质（例如PEG-腺苷脱氨酶和PEG-α-干扰素）。2019年5月，豪森药业创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美）在我国获批上市用于治疗2型糖尿病，每周仅需注射一次。

[方向2] 口服剂型

渗透性增强剂技术克服障碍，已有上市产品

目前，制药行业已投入大量精力开发肽类药物口服给药的策略，该途径受到胃肠道中酶消化及其在肠上皮细胞中有限渗透的限制。克服这些障碍的策略之一是与渗透促进剂共同配制，目前已在临床上取得显著成功。

2019年，FDA批准将司马鲁肽与渗透增强剂N- [8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠（SNAC）配制成每日一次口服给药，用于治疗2型糖尿病。SNAC是一种小分子脂肪酸衍生物，可通过影响跨细胞途径促进司美格鲁肽在胃粘膜上的吸收。

2020年6月，FDA批准了Chiasma公司使用瞬时渗透性增强剂（TPE）技术的口服给药的奥曲肽产品Mycapssa，用于对奥曲肽或兰瑞肽治疗有效并耐受的肢端肥大症患者的长期维持治疗。该药是FDA批准的第一个也是唯一一个口服生长抑素类似物（SSA）。

合肥天麦生物与以色列Oramed公司共同研发的口服给药的胰岛素候选药物（ORMD-0801）包括渗透增强剂、大豆胰蛋白酶抑制剂和螯合剂，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。

　　　

[方向3] 注射针头替代品

看点：无针注射、微针、提高皮肤渗透性

大多数肽类药物都是通过注射给药，因此存在一些缺点，包括患者依从性差、意外伤害、感染风险、使用不当和生物危害性针头等。因此，开发基于针头注射的替代品已成为当务之急。

无需注射即可将药物输送到皮肤上的其他方法包括无针注射（射流注射）。但是，无针注射可能在注射部位发生疼痛和出血，并且所输送的药量存在差异，部分原因是患者之间皮肤特性的差异。

其他方法包括旨在暂时破坏皮肤结构的方法，例如使用渗透性多肽，以及使用超声或电场来增加皮肤通透性。用于递送胰岛素或abaloparatide的微针技术分别处于Ⅱ期和Ⅲ期试验阶段。

[方向4] 吸入剂、鼻喷剂

长期使用的副作用问题待解

肺部途径给药是另一种潜在的肽类递送途径，但存在安全性和递送效率有限的问题。吸入式胰岛素（辉瑞的Exubera）于2006年获得FDA批准，但由于安全性方面的考虑和高昂的成本，于2007年停产。随着全球第2种吸入式胰岛素产品MannKind公司开发的Afrezza上市（2014年获得FDA批准），重新唤起人们对该给药途径的兴趣，但Afrezza仍存在安全隐患，其副作用包括咳嗽或喉咙刺激。

鼻腔输送是另一种可能的肽类递送途径，去氨加压素可以作为鼻喷雾剂使用。然而，与肺部给药途径一样，长期输送对敏感粘膜的影响仍然值得关注。

因此，这些递送途径可能更适合偶尔使用；例如，胰高血糖素可作为干鼻喷雾剂用于治疗严重的低血糖反应。

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