最近药品撤回事件接连不断，涉及最吸引目光的产品，除了适应症“四连撤”的PD-1/L1，还有阿斯利康的新冠疫苗。

其实，历史上药品撤回事件屡见不鲜。药品在批准上市后，由于临床应用中发生的副反应存在严重的安全性问题而被药监部门撤市。

特别是抗肿瘤药，在临床综合评价中，无论化疗药、靶向小分子药、免疫疗法或CAR-T疗法都有很大风险，都需要对效益风险进行评估。

药物的安全性、临床疗效和成本效果分析，被认为是新药研究中最主要的三个障碍条件。以往文献中很少有关于风险-效益分析（risk-benefit analysis）方法的介绍。本文将从药物经济学研究角度重点介绍风险效益分析的定量研究方法。 

两种方法

根据文献报道，现有两种方法可用来进行风险效益分析：一是增量净健康效益测定方法（Incremental Net Health Benefit，简称INHB），二是最大可接受的风险（Maximum Acceptable Risk，简称MAR）测定方法。

1.增量净健康效益测定法（INHB）

效益PK风险：孰强孰弱？

INHB的特点是将权重应用于每项效益和风险结果，以制定一种可能衡量某种药物或治疗的净健康效益的单一方法。

效益和风险的资料来自药物临床试验和上市后监测数据。一般将效益和风险都用健康状况的效用值来权重，使二者具有共同的测定标准。总的效益权重值与总的风险权重值之间的差异代表一个药物治疗后的净健康效益（net health benefit，NHB）。

增量的净健康效益，即比较试验药物和参照的对比药物（comparator）或标准疗法（standard of care）之间的净健康效益的差异。若增量的净健康效益为正值，则表明试验药物的治疗风险和效益情况比参照药物好。

【案例】华法林：严重副作用，怎么做到屹立不倒？

Sutton和Minelli曾比较华法林（warfarin）治疗非风湿性心室颤动对减少血栓性脑卒中效益和导致致死性出血风险的评价研究。结果证明，华法林治疗方法的净健康效益是好的，即使有少数副反应也不影响其临床的应用。

2.最大可接受风险测定方法（MAR）

以风险换疗效，患者的底线？　　　　

最大风险可接受法（MAR）由Johnson于2006年提出。其目的是估计患者为获得治疗效果愿意接受最大风险的程度（willingness-to-accept）。包含患者对风险和效益结果两方面的偏好程度，以及接受不同程度的风险水平。可与一种真实治疗方法的风险或期望的风险进行比较，以决定患者能否接受风险。

MAR方法可选择实验（choice-experiment）或联合分析方法（conjoint-analysis methods）。其中，联合分析（或称交互分析）常用定量的多元回归统计分析方法进行市场研究，研究消费者对产品或服务不同特征或因素的偏好程度，以及不同属性（attributes）对消费者的重要性，测定不同因素组合的满意度和效用分值。

风险效益分析是对患者做偏好分析：在2个或2个以上不同假设的治疗方案中进行选择。每种方案存在不同的治疗属性，如不同水平的临床疗效和安全性。当评价风险和效益的相对重要性时，每个治疗属性的水平代表治疗结果（包括治疗功效和副反应事件）的严重程度。

MAR方法是根据最终选择数据中估计的偏好参数计算出来的。与INHB方法不同，MAR直接引出患者对风险和收益的主观评估。

通过估计病人为了达到特定治疗效果愿意接受的最大风险，MAR方法提供了零净效益阈值（zero net-benefit threshold）的估计。当风险的增加正好抵消更高治疗效果带来的患者满意度增加时，净效益为零。

【案例】Tysabri：撤市后，MAR如何演绎“复活记”？

克罗恩病（Crohn’s Disease，简称CD）是一种慢性、反复发作的溃疡性结肠炎疾病，主要症状是腹痛、腹泻和肠出血。严重的并发症有瘘管、脓肿、肠梗阻和肛裂需要反复地手术和切除。其症状、并发症和伴随的疾病往往导致很差的生活质量，限制了患者的生理和社交能力。

2004年5月，那他珠单抗（natalizumab，商品名Tysabri）申请FDA快速通道审批，同年11月获准在未完成Ⅲ期临床试验的情况下提前上市。由于发生罕见致死性神经系统不良反应“进行性多灶性白质脑病”（PML），Tysabri于2005年撤市。

后又因疾病治疗的迫切需求，2006年6月FDA同意其在风险最小化计划（即TOUCH方案）下重新上市，并优选2000个注射中心，在严密监测下使用。2006年4月，在严密监测下，该药在欧洲上市，并要求及时报告所有可疑不良反应事件（ADR/AE）。当时，有1200例克罗恩病患者和1600例多发性硬化患者用该药治疗，还发现淋巴瘤和严重感染的结核和肺炎的发生。

Hauber等人开展了570个克罗恩病患者的风险效益分析评估，在效益方面提出了4个指标：①症状及严重程度的改善；②症状爆发的频率；③预防并发症；④是否需要口服类固醇。在严重副反应的风险方面提出了3个指标：①由于发生进行性多灶性白质脑病导致的死亡和严重失能；②发生严重感染引起的死亡风险；③发生淋巴瘤导致的死亡风险。将这些风险分成4个等级。

图1显示了在上述三种潜在严重不良事件条件下，不同症状改善的最大可接受的1年的风险情况。在每种情况下，最大可接受风险对所有严重不良事件的评价都可能超过这些不良事件的实际观察率。因此，可以合理地得出这样的结论：许多患者完全了解某项治疗的潜在风险，为了得到治疗的好处而愿意接受这些风险。

几个讨论　　

1.风险-效益研究前，思考哪些问题？

①在药品监管决策中，哪些治疗特征与药物效益-风险评估有显著相关性？

②治疗的效益和风险会给相关人群带来怎样的正向和负向反应？

③是否有有效的方法可以衡量新药的效益和风险，从而为决策者提供重要的决策信息？　　

2.撤市或上市，药监部门关注点？

那他珠单抗在美国药品市场上的撤销和重新引入案例可看出，药品监督部门需要运用风险效益定量分析的方法来证明一个新药的风险和效益的相对重要性。不仅需要了解新药对患者的治疗效益和对医生或其他利益相关者的价值，而且需要关注临床风险的证据。　　

3.药品生命周期哪个阶段开展研究？

最大可接受风险法（MAR）和增量净健康效益法（INHB）有助于比较新的或已有的治疗方法的风险和效益。现有的两种风险效益分析方法可以提供患者愿意为改善临床结果而交换风险比率的估计。这些研究可以在药品全生命周期（从开发到使用）的任何阶段进行，以提供有效的决策依据。　　　

4.两种风险-效益分析方法联合使用？

尽管两种方法处理风险-收益权衡问题的方法有所不同，但它们有一个共同点，就是使用一个共同的指标（common metric）来比较治疗的正向效果和负向效果。这些方法可以结合成一个综合的框架，联合效用评估可明确治疗效益和风险的权衡、反映风险的规避，可用作增量净健康利益框架的权重。

这些风险-效益分析的方法还比较新，因此在使用这些方法时，不可避免会出现一些问题。而随着我们在各种监管过程中不断应用这些方法经验的增加，量化风险-收益分析患者偏好可能会慢慢得到共识。

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