PD-1/L1等肿瘤免疫疗法取得跨越式进步，对各类癌症的治疗也产生了巨大影响，部分患者获得持久缓解。这些疗法中最有效的方法是阻断免疫检查点的细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4、程序性死亡（PD）-1或其配体PD-L1的单克隆抗体。

但是，免疫疗法也对人体的器官系统产生炎症毒性，经常导致治疗中止，并可能导致长期的不良后果。目前尚未研究出如何预测这些毒性事件的危险因素，尤其是严重的毒性反应（如心肌炎）或永久性的毒性反应（如自身免疫性糖尿病）。

本文介绍当前免疫检查点抑制剂的不良反应和对策。 

毒性表现

涉及多个器官和组织：最常见者？最严重者？

检查点抑制剂的免疫毒性范围广泛，可以表现为单器官炎性疾病（如皮炎），也可以是影响多个系统的全身性不良反应。毒性累及的器官因人而异，多数在治疗的最初几个月内发生。

最常影响的器官和组织是皮肤、胃肠道、肝脏和呼吸道上皮等，这与CTLA-4和PD-1的基本免疫调节功能所涉及的器官组织一致。其中，皮肤毒性最常见，但通常是轻度的，局部治疗后可以缓解。

其次是影响内分泌系统。内分泌器官的炎症很少致命，但通常会导致永久性器官功能障碍，需要终身补充激素，影响生活质量。

关节炎发生率约10％，导致活动能力下降并需要长期治疗。关节疼痛会持续到免疫治疗停止后很长一段时间。

心脏和神经毒性很少见，但发展迅速，是死亡的重要原因。

此外，CTLA-4抗体和PD-1抗体联合使用时毒性发生率会增加。 

机制研究

了解毒性的免疫机制是有针对性治疗策略的基础。事实上，这些毒性反应本身是一个很好的免疫生物学模型，反映了CTLA-4、PD-1和PD-L1的体内稳态功能。　　

效应T细胞反应

组织病理学分析发现大量CD8+T细胞浸润，而CD4+细胞较少。

对接受CTLA-4或CTLA-4/PD-1抗体治疗后出现结肠炎的患者研究发现，结肠活检组织中存在大量细胞毒性CD8+T细胞。T细胞受体基因的克隆重排分析表明，大多数扩增的CD8+T细胞与患者组织驻留的记忆细胞群体有相同的受体，表明这些扩增的细胞至少部分源自结肠中的常驻记忆细胞。这些记忆细胞本来受到CTLA-4和/或PD-1受体抑制，但在检查点抑制剂治疗后被重新激活。

不过，是否类似的常驻记忆细胞扩增也和其他屏障器官（如皮肤或肺）的毒性有关仍有待确定。抑制Treg细胞

用抗CTLA-4抗体治疗与治疗发生Treg细胞耗竭是否有因果关系尚不清楚，目前仍有争议。

炎症毒性

抑制剂的炎性毒性可分为两类：①具有局部微生物群的上皮器官的毒性，可能和大量组织驻留T细胞相关。上皮组织有各种各样的微生物，因此有大量的组织驻留T细胞（Trm）浸润。在CTLA-4和PD-1受体作用下Trm的数量受到控制，而这些抑制性信号的丧失可能导致克隆性的快速扩增并转化为高度细胞毒性状态。②无菌器官少量T细胞浸润的毒性，包括内分泌器官。并非所有的自反应性T细胞都能在胸腺中逃脱阴性选择。阻断T细胞上的PD-1和/或CTLA-4抑制受体可能会促进这些罕见的自反应性T细胞的活化和扩增。

需要注意的是，检查点抑制剂的炎症毒性与自身免疫性疾病有相似之处。以结肠炎为例，检查点抑制剂结肠炎通常起病较快，且溃疡性结肠炎（UC）和检查点抑制剂结肠炎在临床上相似，在内窥镜下两者无法区分。区别在于：在溃疡性结肠炎中，观察到IL17+CD8 T细胞增加；而在检查点结肠炎中IL17表达未改变。

在自发的1型糖尿病（T1D）和检查点抑制剂糖尿病中，产生胰岛素的β细胞都会被破坏。T1D最常发生于儿童期，其进展缓慢。相反，在检查点抑制剂糖尿病中β细胞迅速丢失。患者可能已经携带了胰岛反应性T细胞，并具有检查点阻断作用，从而可以迅速重新激活并进一步扩增此类T细胞。在其他快速进展的毒性反应（如心肌炎）中也可能存在这种情况。T1D和检查站糖尿病的免疫学参数和免疫遗传学也有所不同。尽管在诊断时>95％的自发性T1D患者具有针对至少一种胰岛抗原的自身抗体，但仅40％的检查点糖尿病患者检出自身抗体。因此，检查点抑制剂毒性和自身免疫性疾病有重要差异。 

“解毒”对策

糖皮质激素为一线用药

目前尚无通过随机对照试验评估的毒性治疗方法。当前的指南均基于回顾性分析、癌症治疗的临床研究的经验和个案报道。大剂量全身性糖皮质激素几乎对所有毒性都有效。皮肤毒性可采用局部用药治疗。内分泌毒性通常在靶器官功能丧失后被发现，因此失去了治疗机会。

糖皮质激素的负面作用主要是免疫抑制。在大多数情况下，糖皮质激素导致的免疫抑制可成功地逐渐减量。动物模型表明，糖皮质激素可能会抑制T细胞的抗肿瘤活性，诱导活化的T细胞凋亡。回顾性研究表明，糖皮质激素可能降低检查点抑制剂的临床疗效，尤其是在开始免疫治疗时就使用全身性糖皮质激素的病人。

然而，全身性糖皮质激素仍然是严重毒性的一线疗法。

三种细胞因子抗体

急性炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β在多种自身免疫性疾病中起着重要作用。

根据数项回顾性研究以及癌症免疫疗法试验中的一些治疗经验，TNF-α抗体对由CTLA-4或PD-1/L1抑制剂诱导的糖皮质激素难治性小肠结肠炎的治疗非常有效。

尚不清楚TNF-α抗体对肿瘤的影响。在动物模型中，TNF-α抗体与检查点抑制剂有协同作用，增强CD8＋T细胞的免疫力。人类是否有这种情况尚不清楚。对结肠炎患者进行的一项小型回顾性研究未显示出对总体存活率有负面影响，但荷兰的一项前瞻性队列研究发现，使用TNF-α抗体与免疫治疗后癌症存活率降低之间存在相关性。由于大多数接受TNF-α抗体的患者也接受了大剂量糖皮质激素的治疗，因此这种相关性可能反映了大剂量糖皮质激素的使用，而不是TNF-α抗体。

IL-1β与人类肺癌的发生有关。在抗IL-1β单克隆抗体canakinumab用于治疗心肌梗塞的Ⅲ期试验中，canakinumab剂量依赖性减少肺癌死亡率。目前正在进行直接评估IL-1β抗体和PD-1抗体协同作用的临床试验。

IL-6抗体对免疫毒性有效。由于IL-6升高与接受检查点抑制剂治疗的患者的肿瘤预后差相关，而且小鼠模型显示检查点抑制剂与IL-6抗体之间有协同作用，目前正在进行一项试验，针对转移性黑色素瘤患者的多中心试验评估检查点抑制剂与IL-6抗体联合用药方案的疗效。

抑制T细胞迁移

整联蛋白抗体可抑制炎症反应。Vedolizumab是一种α4β7整联蛋白抗体，可阻止免疫细胞向胃肠道粘膜迁移。在类固醇难治性小肠结肠炎的回顾性分析中，Vedolizumab的疗效和TNF-α抗体相当。

抑制共刺激

CTLA-4-Ig在多种自身免疫性疾病中有效。CTLA-4-Ig与CD80/CD86共刺激蛋白结合，并阻止其与CD28结合。CTLA-4-Ig用于难治性检查点抑制剂毒性的疗效明显，但由于治疗的患者数量非常少，尚需进一步研究。

高危患者“单药治疗”

目前，我们对毒性相关的危险因素了解极少。有研究发现自身免疫性疾病患者发生不良事件的风险较高。对于高危人群，将检查点抑制剂的联合治疗改为单药治疗可降低风险。

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