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PD-1/L1适应症“四连撤” 下月再撤一批动到谁?

发布时间:2021-03-22 15:14:42作者:李勇来源:医药经济报

PD-1/L1三个月“四连撤”,无疑是目前最吸引眼球的热题。

多项适应症通过FDA加速批准计划获得批准上市,令PD-1/L1抗癌药大放异彩。但数年过后,不少上市后的验证性试验研究未能确认早期的试验结果。“四连撤”只是FDA对这些失败研究采取相应行动的一个开始。

未来,将有更多适应症继续撤回,又将涉及哪些适应症? 


三个月“四连撤”

涉及两大实体瘤(膀胱癌和小细胞肺癌)


特善奇/Tecentriq(罗氏)

[撤回适应症] 转移性尿路上皮癌

3月8日,罗氏宣布,公司在与FDA协商后,自愿撤回PD-L1抗体特善奇/Tecentriq(阿特珠单抗)在美国用于先前铂治疗的转移性尿路上皮癌(mUC,膀胱癌)的适应症。

根据IMvigor210研究的结果(Cohort 2),特善奇在2016年获得了加速批准治疗先前用铂治疗的转移性尿路上皮癌。该适应症的完全批准取决于IMvigor211研究的结果,IMvigor211是监管机构对该药物先前用铂治疗的转移性尿路上皮癌适应症的上市后要求(PMR)。然而,该研究未达到其在PD-L1高患者人群中总生存期(OS)的主要终点。随后,FDA将IMvigor130研究指定为上市后要求,该研究将一直持续到最终分析为止。

而随着先前用铂治疗(二线)转移性尿路上皮癌新治疗方案的出现,罗氏自愿撤回该适应症。


可瑞达/Keytruda(默沙东)

[撤回适应症] 转移性小细胞肺癌

3月1日,默沙东宣布自愿撤回其PD-1单抗可瑞达/Keytruda(帕博利珠单抗)在美国用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)适应症。撤回该适应症是与FDA协商完成的,默沙东正努力在未来几周内完成这一程序。

根据KEYNOTE-158(cohort G)和KEYNOTE-028(cohortC1)研究的肿瘤缓解率和应答持久性数据,可瑞达于2019年6月获得FDA该适应症的加速批准,完全批准取决于上市后该药物总生存期(OS)的验证性试验结果。2020年1月,该适应症的验证性Ⅲ期试验KEYNOTE-604研究达到了其联合主要终点之一(无进展生存期),但另一个主要终点总生存期(OS)没有统计学意义。


英飞凡/Imfinzi(阿斯利康)

[撤回适应症] 转移性膀胱癌

2月22日,阿斯利康宣布,在美国自愿撤回其PD-L1单抗英飞凡/Imfinzi(度伐利尤单抗)用于先前接受过治疗的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者适应症。该决定是在与FDA协商后做出的。

2017年5月,英飞凡一项评估用于晚期实体瘤(包括先前治疗过的膀胱癌)安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期Study 1108试验研究中,获得了良好肿瘤缓解率和反应持续时间数据,进而获得了FDA加速批准。该适应症的完全批准取决于英飞凡在一线转移性膀胱癌治疗Ⅲ期DANUBE试验中的结果,该试验在2020年未达到其主要终点。


欧狄沃/Opdivo

[撤回适应症] 转移性小细胞肺癌

2020年12月29日,百时美施贵宝宣布,经与FDA协商,决定从美国市场撤回PD-1单抗欧狄沃/Opdivo(纳武利尤单抗)用于治疗接受过铂基化疗或至少一种其他既往治疗线后疾病进展的转移性小细胞肺癌适应症。

2018年,基于欧狄沃通过对晚期或转移性实体瘤患者替代终点的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-032研究获得了FDA的加速批准。该试验表明,在小细胞肺癌中,使用欧狄沃的应答率和应答持续时间令人鼓舞。但是,随后在不同治疗设置中进行的确认性研究(CheckMate-451和CheckMate-331)未达到其总体生存的主要终点。


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PD-1/L1为何此时出现撤回潮?


加速批准计划是美国于1992年针对艾滋病流行而启动的,并由美国国会加入2012年FDA安全和创新法案中。该计划允许对解决严重病症未满足医疗需求的药品,根据经过验证的预测临床获益的替代终点做出批准。近年来,该程序在肿瘤学中被广泛使用,以更快地为患者带来突破性疗法。

据统计,自2010年以来,在FDA的130项加速批准中,肿瘤学占绝大多数,有82%的加速批准涉及癌症药物。近年来,随着以PD-1/L1为代表的抗癌药物在多种癌症适应症研究的开展,FDA加速批准在肿瘤领域得以迅速应用,默沙东的可瑞达有18项适应症通过加速批准上市,百时美施贵宝的欧狄沃也有11项。

而随着通过加速批准药物适应症在上市后验证性试验可能遭遇失败,适应症撤回难以避免。


验证性试验失败项目

下一个撤回适应症为肝细胞癌?


还有哪些失败的临床试验

3个月内连续4起适应症撤回只是个开端。在PD-1/L1领域,其他通过加速批准而在后期验证性试验研究中未取得理想结果的项目,也面临适应症撤回的风险。

除了已经撤回的小细胞肺癌适应症,默沙东可瑞达的肝细胞癌(HCC)适应症也岌岌可危。2018年11月,根据Ⅱ期Keynote-224试验中肿瘤缩小数据,可瑞达获得FDA加速批准用于先前已接受靶向药拜耳多吉美/Nexavar(索拉非尼)治疗的肝细胞癌患者。而2019年6月公布的Ⅲ期Keynote-240试验中,可瑞达未能延长患者生存时间。

百时美施贵宝的欧狄沃也遇到同样的情况。2019年6月,欧狄沃针对肝癌适应症的CheckMate-459试验遇挫。2017年欧狄沃用于先前已接受多吉美治疗的肝细胞癌适应症获得FDA加速批准。但是,评估欧狄沃用于不可切除肝细胞癌一线治疗Ⅲ期CheckMate-459研究结果显示,与目前的治疗标准索拉非尼相比,总生存期的主要终点虽有改善,但没有统计学意义。


PD-1被欧洲肝细胞癌指南删除

受此影响,2020年1月,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)《2019年版肝细胞癌临床实践指南》第3次更新中删除了欧狄沃和可瑞达,其理由分别为:欧狄沃的临床试验CheckMate-459(Ⅲ期)研究失败,欧狄沃对比索拉非尼未给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益;可瑞达作为二线方案对比安慰剂加最佳支持治疗KEYNOTE-240(Ⅲ期)研究未能达到总生存期和无进展生存期(PFS)的共同主要终点,仍有必要等待随机试验的最终结果和更成熟的随访数据。


FDA四月底有“后手”

决定哪些药物、哪些适应症的命运?


FDA为何受质疑?

可瑞达的适应症还包括胃或胃食管交界处腺癌3线疗法。该药物在分别针对先前治疗患者和一线患者的Keynote-061和Keynote-062试验中跌跌撞撞。这两项研究失败记录分别在2017年和2019年,虽然发生在小细胞肺癌验证性试验失败之前,但3线有条件的加速批准适应症仍然存在。

此外,2020年6月9日,默沙东宣布了一项名为KEYNOTE-361的Ⅲ期临床结果。该研究旨在评估可瑞达联合化疗一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌(UC)的疗效,结果显示,与标准化疗相比,可瑞达联合化疗未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

到目前为止,尚不清楚FDA在说服这些公司撤回其验证性试验失败的适应症时使用了哪些特定标准。

早在2017年,尽管罗氏的特善奇/Tecentriq(阿特珠单抗)加速批准后Ⅲ期IMvigor211的临床研究在既往接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者中数据显示,与化疗相比,特善奇没有达到提高总生存期的主要终点。尽管如此,特善奇用于既往未接受治疗(一线治疗)以及不适合顺铂为基础的化疗的膀胱癌适应症仍被FDA允许保留。尽管随后FDA将IMvigor130研究指定为上市后要求,但随着先前用铂治疗(二线)转移性尿路上皮癌的新治疗方案的迅速出现(如2020年7月,默克/辉瑞PD-L1疗法Bavencio(avelumab)获得FDA批准用于接受一线含铂化疗病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的维持治疗),罗氏最终自愿撤回该适应症。


四月底FDA会议涉及6个适应症

日前,FDA决定于4月27-29日举行肿瘤药专家咨询委员会(ODAC)会议,将针对3款PD-1/L1药物加速批准适应症的未来进行一般性讨论。会议涉及6个适应症:

Tecentriq与紫杉醇结合蛋白联合用于治疗PD-L1表达≥1%无法切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者(4月27日);

Keytruda用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(4月28日);

Tecentriq用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(4月28日);

Keytruda用于氟嘧啶-含铂的化学疗法,以及HER2/neu靶向治疗(如果适用)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌,且其肿瘤表达PD-L1 [合并阳性评分(CPS)≥1] (4月29日);

Keytruda用于治疗先前已使用索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者(4月29日);

Opdivo作为单一疗法,用于治疗先前已使用索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者(4月29日)。

或许届时才是FDA开始主动采取行动、决定PD-1/L1药物加速批准适应症命运的时刻。


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★★★ 结语 ★★★


尽管目前4起PD-1/L1适应症撤回事件都是企业和FDA协商后自愿撤回的,但监管机构无疑会受到越来越多的质疑和争议,在今后实施加速批准时可能更加审慎。而对于其他抗PD-1/L1药物开发者来说,未来通过加速批准提前上市的难度或许会越来越大。


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