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PDE4抑制剂 合成工艺优化

发布时间:2021-03-22 12:26:14作者:黄孝冰来源:医药经济报

磷酸二酯酶(PDE)抑制剂是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。其中,PDE4对cAMP具有高度特异性,被制药公司作为慢性炎症相关疾病的靶点。

研究表明,PDE4抑制剂对多种疾病如抑郁症、炎症和银屑病关节炎具有潜在的治疗作用,还可改善轻度认知障碍、记忆障碍和其他疾病,用作痴呆和血液病等疾病的潜在药物。

目前,PDE4抑制剂的合成方法有多种,但现有方法均有一些不足之处,不适合工业化生产。前不久,常茂生物化学工程股份有限公司(江苏省生化手性工程技术研究中心)的高有军等人经过深入研究,对PDE4 抑制剂的合成工艺进行研究和改进,提出了一条新工艺,撰文发表在今年1月刊的《广东化工》杂志上。

新工艺选取的苯甲酰胺类PDE4抑制剂的合成路线为:以3,4-二羟基苯甲醛为原料,与氯代二氟乙酸甲酯反应,产物与3-羟基四氢呋喃发生醚化反应,醛经氧化制得粗酸,与二氯亚砜进行酰氯化,最后在低温条件下与不同的胺反应得到最终苯甲酰胺类化合物。该路线的原料与反应试剂价格低廉,购买便捷,反应条件温和可控,经实验证实可行,新工艺分别对其中重要的烷基化反应、醚化反应、氧化反应和酰胺化反应进行相关反应因素的工艺优化研究,获得较好收率。

新工艺以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、K2CO3作为催化剂的3,4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯在70℃反应4小时,得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(①),产率为64.06%;以二氯甲烷为溶剂,投料摩尔比(DABD∶Ph3P)=1:1.2,0℃投料后,室温反应2小时,①和3-羟基四氢呋喃醚化合成4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛(②),产率为86.25%;②用高锰酸钾在丙酮和H2O中反应8小时氧化为4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸,收率为89.64%;用二氯亚砜将酸酰氯化后,不经分离在室温下与相应的胺在四氢呋喃中反应0.5小时生成4-(二氟甲氧基)-N-正丁基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)抑制剂。实验过程通过HPLC、1H NMR等进行定性、定量分析和表征。(黄孝冰)


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