日前，礼来在本年度AD/PD年会上公布了其粉状蛋白抗体donanemab的Ⅱ期临床（TRAILBLAZER-ALZ）结果。

这个试验招募257位已有症状但相对早期、并且粉状蛋白沉积和tau中低水平的AD患者，分为donanemab用药组和安慰剂组。

该试验达到一级终点。一级终点是76周由认知分值ADAS-Cog13和功能分值ADCS-iADL组成的iADRS复合终点，用药组降低6.86点、对照组降低10.06点。

二级终点粉状蛋白和tau水平分别下降85.06和0.01单位，但其它认知相关终点CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL和MMSE全部错过。

诸多局限性　　

尽管比较主流的AD评分标准作为二级终点全部错过，但礼来表示所有这些终点至少在一个时间点有统计显著区分。对于donanemab的上市，估计FDA需要更多数据。

百健的aducanumab也有类似情况，尽管数据并非十分有说服力，但也有迹象表明FDA在认真考虑批准的可能。FDA最近虽然开始清查PD-1药物加速审批上市药物的验证试验问题，似乎要提高标准，但也批准了没有生存优势的抗癌药物。所以礼来不会轻易放弃这个资产。

这个试验还有其他明显的局限。如病人很少、而且要求患者tau和粉状蛋白都异常。这是高度选择的人群，Ⅱ期结果能否在Ⅲ期更复杂、更大人群中重复存疑。

另外，作为主要终点的iADRS并非主流打分指标，功能改善并非很可靠。其它功能性次级终点早期效果尚好，但一年后逐渐向安慰剂靠拢、失去统计显著区分，类似于肿瘤治疗“应答不够持久”的情况。

副作用也比较明显，36例ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常水肿）中有35例发生在用药组，而且这些患者iADRS下降也更为缓慢，说明是机理相关的副作用。退组率也是用药组显著高于对照组。

坚持的理由　　

粉状蛋白下降如此显著但功能改善却比较平庸，再加上一些患者出现脑水肿副作用，说明粉状蛋白是个窗口较小、疗效有限的靶点。

这个试验结果与此前十几个失败的靶向不同阶段粉状蛋白、不同结合位点的抗体和粉状蛋白代谢酶抑制剂的晚期临床结果是比较一致的。

如果这是个糖尿病靶点，估计早就被放弃了。但是，AD不仅是目前最大的未满足医疗需求，而且没有其他更可靠靶点可以使用。粉状蛋白是AD最明显的病理特征，也有多种人体基因变异显示这个蛋白变异改变AD发病风险。

礼来是在AD投入最多的企业之一，自然也是损失最惨重的厂家，其中solan的失败伤筋动骨。donanemab靶向折叠易出错粉状蛋白N3pG，试验设计根据tau水平分层也是个新打法。探索这个方向虽然风险巨大，但如果成功作为首创则回报巨大。风险小的跟踪产品市场竞争力也差。最理想的是Jardiance（恩格列净）这种第三个上市但弯道超车的产品，但这与中彩票的机率差不多。

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