为进一步推进ICH三级指导原则的实施，CDE前段时间发布了《关于ICH Q5D、M9及M9问答实施建议公开征求意见的通知》，要求申请人在本公告发布之日起6个月后开始的相关研究（以试验记录时间点为准），适用上述ICH指导原则。个人认为，这既是我国认真履行ICH成员义务的重要表现，也是加速我国药品审评审批国际化接轨的又一重大举措。由于个人长期从事化学药品注册工作，对生物等效性豁免问题也特别关注。

体内生物等效性研究，是证明制剂之间治疗等效性的重要手段。在生物药剂学分类系统BCS概念提出之前，申请人很难有科学的理论作为依据向监管机构提出生物等效性豁免。事实上，药物临床实际应用情况很复杂，用药人群可能包括青壮年、老人、孕妇和小孩，不同人群的身体健康状况可能完全不同，而生物等效性的成本虽然相较于人体临床试验低，但也不可能在所有类型的人群、不同用药情形下操作一遍。因此，部分通过生物等效性上市的药品，在临床使用过程中依然可能会发现在特殊人群中不等效的情况。故而必须在对影响药物安全性和有效性的质量属性的理解基础之上，根据QbD理念，明确拟研究药品的关键质量属性，以及影响关键质量属性的关键工艺参数和物料属性，确保药学一致。因而，证明制剂之间的治疗等效性，生物等效性研究不是唯一的途径。

正因如此，FDA、EMA、WHO、ICH和CDE等药品审评审批机构对生物等效性豁免都非常重视，并建立了相应的指导原则。美国于1995年将BSC应用于工艺放大和上市后变更生物等效性豁免。之后，随着各药品审评审批机构和业界对BCS的了解不断深入，豁免范围得以扩宽。目前，各国和组织适用的注册类型基本上均包括IND、NDA过程的变更、仿制药申请以及批准后的变更。

早在2008年，CDE就在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》附录二“免除人体生物等效性研究的一般考虑”中，将BCS应用于上市后变更生物等效性豁免。2016年5月，国家药品监管部门组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，在药物BCS分类、溶解性分类、渗透性分类、快速溶出和非常快速溶出的定义、基于BCS的生物等效豁免基本原则、生物等效豁免申请的其他影响因素（包括辅料、前药、复方制剂、治疗窗、口腔吸收、资料提供、制剂溶出特性测定方法等方面）有了全面考虑，基本上与国际主流机构发布的生物等效性研究指南接轨。还于2018年发布了两批可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告，并在2019年7月发布《关于发布部分新注册分类化学仿制药可参照<人体生物等效性豁免指导原则>进行研发与技术审评的通知》中，将基于BSC的生物等效性豁免延伸至仿制药。

对于《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》本身，早在2018年9月，在该指导原则进入第三阶段征求意见阶段时，ICH工作办公室就按照ICH相关章程要求，收集本地区关于本指导原则草案的意见并反馈至ICH。我国药监部门在本指导原则的制订过程中也发出了自己的声音，对于现有的M9及其问答中文翻译稿，CDE在去年5月还发出了征求意见信息，十分难得。

《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》在细节方面内容更丰富，并给出了较多的应用实例。如用于渗透性测定方法验证的模型药物示例等，都具有非常强的指导性。这是M9及其问答实施带给业界的重大福利。当然，也应注意到，M9与国内指导原则之间还有细微差异，比如高溶解性、渗透性、溶出度方法的规定，在此不赘述。

成立ICH的目的就是协调各国的药品注册技术要求，使药品生产厂家能够应用统一的注册资料，提高新药研发、注册、上市的效率。推进包括M9在内的ICH指导原则的使用，将大大促进我国制药业与世界的融合，降低本土药企走出国门的成本。

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