近年来，美国FDA通过加速审批计划批准了一些抗癌药物，有些药物在早期的临床试验中曾经取得了成功，但在后期开展的验证性试验中遭遇了失败。尽管如此，多年来相关药物仍然在市场上销售，FDA并未对其采取任何举措。

业内人士一直呼吁FDA妥善处理监管标准，但是没有取得显著进展，而最近情况发生了变化。

近期，几家制药公司在验证性试验失败之后，相继撤销了其肿瘤免疫（IO）药物已获批的相关适应症，最新的例子就是罗氏（Roche）的Tecentriq。

此前：加速批准后少有撤回

　　

近日，罗氏宣布在美国自愿撤回Tecentriq用于二线治疗接受过含铂化疗的转移性尿路上皮癌（膀胱癌）的适应症。而就在一周前，默沙东（Merck）表示其撤回了Keytruda在美国市场上三线用于小细胞肺癌（SCLC）的适应症。该公司透露，其是在与FDA沟通之后做出这一决定，预计撤回过程将在几周内完成。

在此之前，百时美施贵宝（BMS）、阿斯利康（AstraZeneca）也采取了类似的行动。2020年年底，BMS撤回了Opdivo用于SCLC的适应症；阿斯利康撤销了其PD-L1药物Imfinzi膀胱癌的适应症。

事实上，药企撤回已获批的适应症，是对加速批准的药物进行全面评估的一部分，它们并没有达到上市后的相关要求。

Keytruda在2019年6月加速获批用于SCLC，是基于从Ⅰ期试验Keynote-028和Ⅱ期试验Keynote-158中得到的肿瘤缓解率和缓解持续时间等研究数据。

但是，去年1月，该药在对SCLC开展的Ⅲ期试验中遭遇了失败。Keynote-604试验发现，在让新近被诊断出广泛期SCLC的患者延长生命方面，Keytruda联合化疗药物的治疗效果并没有胜过单独采用化疗药物所进行的治疗。这项研究被认为是该药获准用于治疗SCLC的验证性试验。

Keytruda的例子表明，FDA有可能会采取清理措施，对那些在验证性研究中未成功或没有达到上市后相关数据要求的、基于替代性指标加速批准的药物，最终会撤销相关适应症。

在美国，针对新药的加速批准路径最初于1992年引入，当时是为了应对艾滋病病毒的大流行。2012年，美国对这一批准路径进行了改革，以便根据替代性临床治疗终点，有条件地批准新药上市。这项计划在抗肿瘤领域被广泛使用，以更快地将那些突破性新药送到患者的手中。

虽然在这一路径之下获批的新药还将取决于后续验证性试验的结果，但实际上，很少有制药公司撤回后续试验中遭遇失败的适应症，直到最近才有所改变。

BMS撤回了Opdivo三线用于SCLC的适应症，在这之前，该药在两项验证性研究中遭遇了失败，这些研究对Opdivo以及用于早期治疗的Opdivo +CTLA4抑制剂Yervoy联合用药进行了试验。阿斯利康则撤回了Imfinzi二线治疗膀胱癌这一适应症，因为Ⅲ期试验Danube无法支持将Imfinzi单独用于以前没有接受过治疗的患者，也无法支持将Imfinzi+CTLA4抑制剂tremelimumab联用于以前没有接受过治疗的患者。

今后：或有更多适应症被撤

　　

随着这些PD-1/L1适应症被撤回，Keytruda获批的其它适应症也可能面临危险。比如，该药与拜耳（Bayer）的Nexavar组合，用来治疗以前没有接受过治疗的肝癌患者，这是根据Ⅱ期试验Keynote-224获得的肿瘤缩小数据给予的一项加速批准。而在Ⅲ期试验Keynote-240中，Keytruda既未能延长患者的生命，也未能让患者在病情没有恶化的情况下，生存时间得到延长。

在CheckMate-459试验中，Opdivo用于一线治疗肝癌遭遇了类似的挫折。一年前，Opdivo+Yervoy组合药物也在二线治疗肝癌方面获得了加速批准。

Keytruda的适应症还包括了三线用于胃或胃食管交界处腺癌。该药在针对以前没有接受过治疗的患者以及一线治疗患者的Keynote-061和Keynote-062试验中分别遭遇了失败。这两项失败的试验发生在2017年和2019年，早于该药针对SCLC所遭遇的失败。但是，Keytruda上述适应症的有条件批准仍然有效。

FiercePharma指出，目前尚不清楚FDA在说服制药公司撤回试验失败的适应症时使用哪些标准。早在2017年的Ⅲ期临床试验IMvigor211中，罗氏将Tecentriq与化疗进行了头对头比较，试图作为特定晚期膀胱癌的一线治疗方案。结果显示，IMvigor211的应答率和安全性都与二期数据类似，而化疗组生存期超过历史水平。对于IMvigor211的失败，FDA并未撤销Tecentriq的膀胱癌适应症，而是继续保留Tecentriq的二线/一线适应症，直到IMvigor130研究继续进行获得最终结果再做决定。

在IMvigor130研究中，Tecentriq继续与化疗进行头对头试验。2018年7月，该研究的数据检测委员会发现，初治的不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受Tecentriq单药一线治疗，PD-L1低表达的肿瘤患者存活率下降，FDA由此对Tecentriq一线治疗膀胱癌作了PD-L1表达阳性的限制。尽管这项研究仍在进行，但由于膀胱癌二线治疗临床需求近年来随着一些first in class新疗法的获批也得到了满足，罗氏决定将Tecentriq退出该适应症的二线治疗市场。

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