2020年初，新药审评中心颁布了《真实世界证据支持药物研发与审批的指导原则》（试行），为真实世界研究的开展提供了指导性意见，涵盖了真实世界研究的方方面面。

对于真实世界研究，大家最关心的问题是：支持药品审批的真实世界研究究竟是怎样的？是否要求降低？指导原则没有直接对此问题给出答案，笔者试图从既往真实世界研究操作层面获得的经验，结合该指导原则进行分析。

良好的质量控制是必要条件

该指导原则由7个部分组成，包括：引言、真实世界研究的相关定义、真实世界证据支持药物监管决策、真实世界研究的基本设计、真实世界数据的评价、与审批机构的交流沟通和附录。

在“真实世界研究的相关定义”部分，提到了数据的适用性，即：怎样的真实世界数据可以作为真实世界证据，从而用于支持药品申报？

指导原则中提到，这些真实世界数据必须满足两个条件：相关性和可靠性。

相关性涉及可以用来支持研究目的的真实世界数据。可靠性是指真实世界数据的完整性、准确性、透明性和质量保证。

要保证临床研究数据的准确和完整，就应该有良好的质量控制，这同新药临床研究的GCP要求是一致的。质量保证包括QA和QC，要获得可靠的真实世界研究数据，应该建立相应的质量管理系统，开展监查和稽查工作，并提供开展监查和稽查的证据（相关的访视记录和报告等）。

设计层面要减少各种偏倚

在“真实世界证据支持药物监管决策”中，提到了常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。

可以看出，在方案设计层面，需要采取相应措施减少各种偏倚，包括采用随机对照的方法减少偏倚。虽然真实世界研究可以采用多种多样的设计，但如果开展真实世界研究的目的是用于新药注册申报，那么在设计时就应该吸取随机对照临床研究设计的长处。

使用临床终点，避免采用替代终点

在“真实世界研究的基本设计”部分，该指导原则介绍了实用临床试验与随机对照临床试验（RCT）的不同。这里提到实用临床试验一般使用临床终点，而避免使用传统RCT中可能使用的替代终点。总的来讲，实用临床试验不是一种严格的随机对照试验。与随机对照试验相比，实用临床试验更接近实际的临床实践，更能反映临床上实际使用时发生的情况。但是，设计上越灵活，越容易引入偏倚；反之，设计上越严格，也就越接近传统的随机对照的临床研究了。如何去把握这个度，指导原则没有直接给出答案。这个答案会来自更多真实世界研究的实践。 

数据要求不低，哪些可作为研究证据？

在“真实世界证据的评价”部分，介绍了将“真实世界数据”转化为“真实世界证据”应考虑几个问题：①研究环境和数据采集接近真实世界，如更有代表性的目标人群，符合临床实践的干预多样化，干预的自然选择等；②合适的对照；③更全面的效果评价；④有效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方法的统一等；⑤恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；⑥证据的透明度和再现性；⑦合理的结果解释；⑧各相关方达成共识。

此外，所有与产生真实世界证据相关的研究设计、假设以及具体定义，均应事先在研究方案中明确阐述。事后补充的数据引用、定义、分析以及解释，通常不能用于监管决策。从这些要求看，对数据的要求不比传统RCT研究低。

新药申报前，提前与药监部门沟通

在“与审批机构的沟通交流”部分，该指导原则指出：“以药品注册为目的使用真实世界证据，需要与药品审评部门进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。”

申请人计划使用真实世界证据支持药品注册事项时，在研究实施前就应当按照药品审评部门的沟通交流途径主动提出沟通交流申请，就研究目标、真实世界证据使用的可行性、研究设计、数据收集和分析方法等方面进行书面或会议的沟通与讨论。申请人完成真实世界研究后，计划递交申报资料前，也应当申请与审评部门进行沟通交流，就研究的实施情况、研究结果与结论、申报资料要求等内容进行沟通确认。

也就是说，如果企业想采用真实世界研究数据作为新药申报的证据，是需要事先与药监局有关部门进行沟通的。在获得了药监局有关部门认可后，才可以开展真实世界研究。目前，这种沟通通过怎样的具体形式进行，对沟通怎样进行记录，药监部门还没有给出具体的办法。

总结<<<

与传统RCT路径PK

真实世界数据药审门槛不低

真实世界数据药品申报的三大条件

如果企业想采用真实世界数据进行药品申报，应该满足以下条件：

①有良好设计的真实世界研究方案，包括方案的统计部分和统计分析计划书；

②事先与药监局的有关部门进行沟通，获得药监部门对方案设计的认可，并对有关沟通有相应的记录；

③真实世界研究的实施过程必须有质量控制，有项目管理、监查、稽查等，以确保真实世界数据的质量。

真实世界临床研究要求没降低

需要强调的是，用真实世界证据进行新药申报，并不意味着对临床研究的要求降低。

①从方案设计看，真实世界研究往往不采用替代终点，而是采用有临床获益的临床终点对疗效进行评估。而传统RCT研究在合适情况下，可采用替代终点作为判断疗效的依据。

②从项目实施和质量控制看，传统RCT研究受试者数量较少、涉及的临床研究中心较少。但真实世界研究样本量远远大于传统RCT研究，覆盖的医院较多，显著增加了项目管理和质量控制的难度。

③以药品注册申报为目的的真实世界研究，往往需要采用远程中心化监查和现场监查想结合的方法，所以数据的收集往往采用电子病例报告表。在大量采用远程监查、覆盖众多医院的情况下，如何保证临床研究的数据质量，是临床研究管理更大的挑战。

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