近年来，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）在2型糖尿病中表现出具有心血管保护和降低死亡率风险益处，使其在临床应用和市场中处于迅猛发展的势头。

而糖尿病及其合并症的新药研发并未止步，不乏具有完全新颖作用机制靶点的项目，一些则完全或部分靶向于已知通路靶点。

笔者汇总出15个临床开发中的新型糖尿病药物类别（详见表1），其中10个方向备受关注。

 激活素Ⅱ型受体调节剂

　　

激活素Ⅱ型受体调节剂与激活素Ⅱ型受体A和B的亲和力高于其天然配体（肌生长抑制素、激活素和生长发育因子11），并减弱了受体对肌肉生长的抑制作用，进而引起肌肉体积增加和脂肪组织减少，从而引起胰岛素敏感性增加。

Bimagrumab是同类产品中的第一个也是唯一的药物。今年1月公布了一项Ⅱ期临床试验结果。在为期10周的研究期间，与安慰剂相比，单次静脉注射Bimagrumab不仅增加了人非脂质质量，还显著降低了总脂肪质量，并改善了没有节食健康胰岛素抵抗志愿者的胰岛素敏感性。这些结果表明，Bimagrumab可能代表了一种治疗肥胖和相关代谢紊乱患者的新方法。

胰淀素或胰淀素-降钙素

双重受体激动剂

人胰淀素（胰岛淀粉样肽）是由胰岛β细胞合成分泌、37个氨基酸组成的多肽类激素，与胰岛素、胰高血糖素等协同调节糖稳态。胰淀素受体具有与降钙素受体相同的核心结构，胰淀素-降钙素双重受体激动剂与两个受体结合，会更有效地激活胰淀素受体，从而更有效地减少胰高血糖素的分泌和体重。普兰林肽是一种获批作为1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）进餐时胰岛素治疗辅助药物的纯胰淀素激动剂。

目前尚无胰淀素-降钙素双重受体激动剂批准上市，但有三种新药正在开发中。

由诺和诺德开发的AM833是一种纯胰淀素受体激动剂，目前用于肥胖治疗处于Ⅱ期阶段，并达到了研究的主要终点。

KeyBioscience开发的胰淀素-降钙素双重受体激动剂KBP-042已于2018年完成Ⅱ期临床试验，但该临床试验或其他临床试验尚未发表结果。KeyBioscience的另一种胰淀素-降钙素双重受体激动剂KBP-089与礼来合作开发，目前Ⅰ期试验正在招募T2D患者。

 

AMPK激活剂

　　　

直接磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通过抑制脂肪酸合成，激活许多组织中葡萄糖和脂类的摄取和氧化，调节糖脂稳态、体重、食物摄入、胰岛素信号传导和线粒体生物发生。二甲双胍和噻唑烷二酮的抗糖尿病作用部分通过间接AMPK激活完成。

由Betagenon开发的AMPK激活剂0304治疗2型糖尿病的Ⅱa期试验取得积极结果。Poxel的AMPK激活剂PXL770目前开发集中在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗上，去年12月公布了Ⅱa期临床阳性结果，同时宣布启动Ⅱb期临床试验。

 FGF21类似物

　　　

成纤维细胞生长因子21（FGF21）受体主要位于肝脏和脂肪组织，但FGF21类似物的降血糖和减肥作用可能部分因中枢神经系统中FGF21受体的激活。人类重组FGF21给药于肥胖糖尿病小鼠可增加脂肪利用和能量消耗，从而降低体重、全身脂肪质量和甘油三酯水平，并改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。

一些FGF21类似物（如PF-05231023和LY2405319）由于对人类的降糖作用不足而被放弃。百时美施贵宝（BMS）的聚乙二醇化FGF21类似物Pegbelfermin目前处于临床开发阶段，但研究主要集中在缺乏降糖作用的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）领域。

 

果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂

　　　

通过速率控制酶，果糖-1,6-双磷酸酶可抑制肝脏糖异生，从而降低空腹血糖，而与胰岛素水平和体重无关。

第一代果糖-1,6-双磷酸酶抑制剂CS-917被放弃，因为其后续产品VK0612（MB07803）更加稳定（生物利用度提高、半衰期更长）。目前VK0612已通过了6项Ⅰ期试验和1项Ⅱ期试验。

　

GDF15受体激动剂

　　　

内源性生长分化因子15（GDF15）可能参与某些疾病（如癌症、糖尿病、心血管和肾脏疾病）炎症途径和水平波动，并且与体重减轻、厌食症或癌症恶病质有关。GDF15被认为通过激活脑干中神经胶质细胞源性神经营养因子家族（GFRAL）的受体控制食物摄入，从而调节体重。GDF15受体激动剂已在动物模型中显示出降低体重的作用，但尚未在人体中证实。

天然蛋白的半衰期很短（3小时），但可通过与人白蛋白或Fc抗体片段结合而延长。礼来和诺和诺德在肥胖和2型糖尿病的Ⅰ期项目中均有GDF15受体激动剂，但目前尚无结果公布。

 葡萄糖激酶激活剂

　　　

葡糖激酶是负责葡萄糖代谢第一步（即葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖）的酶，位于肝脏、胰腺、大脑和胃肠道中。葡糖激酶调节β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及肝细胞中的糖酵解和糖原合成。

目前有几种葡萄糖激酶激活剂正在开发中。其中，华领医药开发用于治疗2型糖尿病的Dorzagliatin（HMS5552），是全球首个进入Ⅲ期临床试验的葡萄糖激酶激活剂类糖尿病治疗药物。2020年6月，华领医药Dorzagliatin单药治疗从未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病Ⅲ期临床试验SEED研究（HMM0301）成功完成，达到主要疗效和安全性终点，结果令人满意。

目前低血糖风险较低的肝选择性葡萄糖激酶激活剂也在开发中（TMG-123和TTP399）。

 

Glimins

　　　

Glimins是含四氢三嗪的小分子，以线粒体生物能量学为靶标，减少了肝葡萄糖的产生，并改善外周胰岛素抵抗和β细胞损伤。

Poxel的Imeglimin是临床开发中唯一的Glimins，目前处于Ⅲ期阶段。Ⅱ期结果显示，Imeglimin单药治疗可导致安慰剂调整后的糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.5％～1％，添加二甲双胍或西他列汀治疗可降低0.4％～0.7％，体重不受影响。

 

GLP-1双/三重受体激动剂

GLP-1双受体和三受体激动剂通常是GLP-1与胰高血糖素、促胰岛素多肽（GIP）或胃泌酸调节素具有结构相似性的多肽，从而使这些激素对受体具有亲和力。

尽管已有多种GLP-1受体激动剂批准上市，但尚无双/三重受体激动剂上市。目前，GLP-1/GIP双重受体激动剂开发进度最快，开发集中在提高生物利用度、提高疗效、延长多肽半衰期、寻找激活多个靶点最佳平衡的分子。

糖尿病领域的多家制药巨头都有GLP-1双/三重受体激动剂新药进入晚期阶段，如礼来的GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide已进入Ⅲ期，勃林格殷格翰GLP-1/胰高血糖素双激动剂BI 456906进入Ⅱ期。

 

胰高血糖素受体拮抗剂

胰高血糖素受体拮抗剂可降低大多数T2D患者的高糖血症作用。

目前有4种胰高血糖素受体拮抗剂正在临床开发中，受关注的研究方向包括口服给药小分子、靶向胰高血糖素受体的单克隆抗体，以及靶向胰高血糖素受体mRNA的反义技术。

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