3年前，美国FDA批准了首个针对遗传性疾病的基因疗法Luxturna。此后，治疗脊髓性肌萎缩症的新药Zolgensma也获批上市。FDA还批准了十几家生物技术公司和制药公司的临床试验，针对一系列疾病的基因药物，如血友病、镰状细胞病和几种肌营养不良症的研究正在如火如荼地开展。

但是，进入2021年，在一系列监管和临床上的挫折让乐观情绪蒙上阴影之后，基因治疗领域面临一些重大挑战，BioPharmaDive认为主要有5个问题等待解答。

频繁的挫折是一个警告信号吗？

　　

备受关注的血友病A基因疗法Roctavian，业内此前普遍预计会在2020年获得FDA的上市批准。不过，去年8月FDA拒批了该药，并要求其开发商BioMarin Pharmatical收集更多数据。

此后，Audentes Therapeutics报告称，其针对一种罕见神经肌肉疾病的试验性基因疗法的临床试验出现第3例受试者死亡案例。这场悲剧让人们回想起过去针对基因疗法安全性的担忧，尽管目前正在试验的治疗产品总体上看起来是安全的。

但不到5个月后，基因治疗领域又遭遇了两次挫折。UniQure开始调查一名研究志愿者的肝癌是否是由其针对血友病B的基因疗法引起的；Sarepta在披露其针对Duchenne肌营养不良症的主要候选新药的一项关键研究未达到一个主要终点后，业界对该药的疗效产生了很大疑问。

在每一个案例中，药品开发企业都给出了乐观的解释和理由。BioMarin仍然希望产品获批；Audentes的试验已被FDA批准恢复进行；UniQure认为患者的肝癌不太可能与治疗有关；Sarepta认为其负面数据是因为研究中随机分组的结果对治疗组不利。

尽管如此，这些意外情况仍是一个重要提醒：基因治疗仍然面临着风险和不确定性。

这四起事件也凸显出人们对基因疗法的担忧挥之不去。例如，在拒绝Roctavian的上市申请时，血友病患者用药后获得的疗效可能会随着时间的推移而减弱，这或许是FDA关注的问题之一。与此同时，Audentes公司研究中的死亡事件再次警告人们大剂量的基因治疗的风险。长期以来，研究人员一直在寻找替换或改变基因可能导致癌症发生的证据，特别是在21世纪初的一项基因治疗研究中4个婴儿患上了白血病之后。Sarepta公司临床未达预期的结果让人意外，虽然患者早期的获益很明显，但后期并没有出现明显的功能改善。

专家们仍然相信基因疗法前景光明。但一系列受挫事件表明，到达终点所需的时间可能比预期更长。

FDA提高了审评标准吗？

　　

基因药物是一种复杂的治疗方法，有着严格的制造标准。例如，在Spark公司提交的约6万页的Luxturna上市申请文件中，大部分涉及“化学、制造和质控”的内容。

相对而言，对于许多罕见的单基因疾病，基因产品的治疗原理更为明确。如果一个基因突变导致疾病，替换或以其他方式修复该基因应该有很好的效果。

“从产业化角度来说，基因药物的开发不存在偶然性。”Chardan分析师Gbola Amusa表示。他将基因疗法与化学药物进行对比，认为前者通常是一个工程问题。

2020年，FDA也在密切关注基因/细胞疗法的生产工艺。Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird Bio公司不得不改变其开发进程，因为FDA要求提供有关生产过程的新细节。

Amusa称，FDA要求企业必须提高自己的标准。FDA官员则表示，大量的数据要求是因为越来越多的基因疗法进入了临床试验阶段。

基因编辑的投资是否过热？

　　　

Chardan分析师Geulah Livshits表示，虽然基因疗法的研究遭遇了不少挫折，但2020年对于基因编辑产品来说是变革的一年。

CRISPR基因编辑已经被广泛认为是一项科学突破，随着两位早期的先驱Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier获得诺贝尔化学奖，CRISPR基因编辑获得了更高的声望。

2020年，走在前列的生物技术公司取得了重要进展，例如Editas Medicine和Intellia Therapeutics公司使用CRISPR编辑技术进行了首次人体试验。

CRISPR Therapeutics与合作伙伴福泰制药（Vertex）展示了他们的实验疗法，使用CRISPR编辑干细胞，在两项早期研究中治疗的10名镰状细胞病或β地中海贫血患者取得了非常好的效果。

这些数据表明，CRISPR在临床病人身上能够重现其在实验室的表现。虽然这3家公司的治疗方法都还处于早期阶段，但相关进展已经激起了投资者的极大热情。

CRISPR Therapeutics、Editas与Intellia的总市值接近250亿美元。Beam Therapeutics是一家使用更精确的基因编辑方式的初创公司，价值近60亿美元。该公司首席执行官John Evans表示：“基因疗法将发挥重要作用，但在过去一年左右的时间里，相比增加额外的基因片段，人们越来越偏向于采用编辑技术。”

这些需要用临床试验来证明，而当前随着估值越来越高，基因编辑公司股价的大幅上涨可能无法持续。Loncar Investments首席执行官Brad Loncar认为，相关公司的股价早就应该进行合理调整了。他指出，许多公司都瞄准了类似的疾病，最常见的是镰状细胞和β地中海贫血。

初创企业能否开发出更好的工具？

　　

基因疗法通常是用功能基因替换有缺陷的基因，目前主要有两种类型的病毒来安全地将基因指令传递到细胞中。其中，腺相关病毒（AAV）通常用于静脉输注产品，而从患者身上提取细胞后再进行体外修饰的研究人员通常选择慢病毒。

每种病毒都有优点，但也有明显的缺点。例如，AAV会在某些患者身上触发预先存在的免疫防御，使这些患者不适合进行基因治疗。相比之下，慢病毒可以直接将其DNA整合到其感染细胞的基因组中，这在某些方面是有利的，但也存在一定的局限性。

经过几十年的研究，科学家们已经找到了调整和修改这些病毒载体的方法，以更好地满足需要，但基本的工具是一样的。不过，基因治疗资深专家Jim Wilson曾表示对病毒载体研究进展缓慢感到有些失望。

随着越来越多的基因治疗进入临床试验，目前病毒载体的局限性也越来越明显。

研究的步伐或许正在加快。一些旨在建立更好的基因载体递送的公司相继创立，包括哈佛大学创立的Dyno Therapeutics和4D Molecular Therapeutics，后者已进行了IPO，募集了2.22亿美元。

此外，大型药企对该领域也有兴趣。例如，罗氏（Roche）和诺华（Novartis）都与Dyno Therapeutics进行了合作。

与此同时，在基因编辑方面，研究人员正在开发新的切割DNA的方法，Beam Therapeutics等公司正在探索不同的编辑方法。

　

大型药企的押注会有结果吗？

　　

过去几年，制药公司投入了数十亿美元用于基因治疗产品的研究，几乎所有大型跨国药企都有布局。

2020年，拜耳（Bayer）与礼来（Eli Lilly）等开展了具有一定规模的并购活动，辉瑞、诺华、强生（Johnson & Johnson）、渤健（Biogen）与UCB等也进行了一系列规模较小的投资。以血浆产品闻名的CSL-Behring则斥资近5亿美元购买了UniQure公司一种走在前列的血友病B基因疗法。

过去3年，交易市场至少有300亿美元花在基因或细胞治疗的生物技术公司上。许多被收购的公司致力于治疗影响数百或数千人的超罕见疾病，也有少数公司聚焦于更普遍的疾病，从血友病等仍相对少见的疾病，到帕金森病等影响数百万人的疾病。

在商业层面，为数不多的基因疗法在美国市场的业绩好坏参半。罗氏的Luxturna是一种小众产品，诺华的Zolgensma用途更广泛，在上市一年半的时间里，获得了约10亿美元的收入。同时，来自诺华和吉利德（Gilead）的两种细胞疗法也在艰难地进行商业化。

基因治疗目前最大的临床试验预计将在今年启动，即BioMarin的血友病A基因疗法Roctavian所开展的研究。FDA对该药的拒批或许会将其上市时间推迟数年，而在审批之外，基因治疗产品的定价、报销和可及性方面的挑战仍然巨大。

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DMD重磅基因疗法临床失利

Sarepta Therapeutics日前宣布，一项实验性基因疗法未能显著改善杜兴肌营养不良症（DMD）患者的运动功能。这令患者家属与医生大失所望，他们本希望该疗法能成为这种致命性遗传病的一次性治疗方法。

这是罕见病研究和基因治疗领域最受关注的一个临床试验结果。Sarepta一直在努力证明其基因疗法可以帮助停止甚至逆转DMD带来的持续肌肉退化。当天，辉瑞（Pfizer）宣布其DMD基因疗法的后期临床研究入组了第一名患者。两家公司的产品处于竞争中。

Sarepta希望通过其它看起来更积极的数据来减轻该试验阴性数据的影响。前几个月，该公司高管曾提议如果这项试验和一项正在进行的较小规模的独立研究取得成功，他们可以与美国FDA讨论加速批准的事宜。

Sarepta将会继续进行试验的第二阶段，并将在与FDA会晤之前等待小规模研究的结果。但预期外的阴性结果也让其股价暴跌。

这项试验被称为SRP-9001，是一项DMD实验性基因疗法的安慰剂对照研究。该疗法旨在通过替换会引起DMD的缺陷基因，使患者生成他们缺乏的关键的肌肉构建蛋白（称为抗肌萎缩蛋白）的改良版。

该研究招募了4-7岁的男孩，评估治疗是否导致抗肌萎缩蛋白表达增加和肌肉功能改善。

48周后，实验室检测表明该基因疗法确实可产生更多的蛋白质，但接受治疗的患者与接受安慰剂的患者之间的运动功能在统计学上无明显差异。

一开始，Sarepta将试验的失败归咎于随机过程：在6-7岁的参与者中，疾病较轻的患者被分配到了安慰剂组，接受了安慰剂治疗。

相比之下，在4-5岁的患者中，通过系列的“北极星移动评估量表（North Star Ambulatory Assessment）”的测试显示，治疗可显著改善运动功能。

Sarepta首席执行官Doug Ingram将该研究中6-7岁参与者在组间的不匹配归咎于在随机化过程中运气不好。该公司首席科学官Louise Rodino-Klapac表示：“很明显，严重的不匹配使这组患者几乎不可能看到治疗差异。”

不过，此前该公司高管对RBC的分析师透露，设计该试验时特别考虑了患者肌肉功能的变异性，例如排除NSAA评分过高或过低，或拥有特定基因突变导致疾病进展缓慢的患者。RBC分析师Brian Abrahams当时写道：“Sarepta在试验设计中包含了许多合理的要素，应当能增加其成功的可能性。”

在分析师的压力下，Sarepta首席执行官此后又改口称：“我们认为在随机化中没有固有的缺陷。”

试验将继续开展一年。参与者将不会被告知对他们接受治疗的时间与方法：最初接受安慰剂的患者将接受基因治疗，反之亦然。

据透露，该试验的“交叉”部分将于2021年底结束，结果或许能解决研究小组在第一阶段发生的不匹配问题。（廖联明）

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