中国首个自主创新微球制剂瑞欣妥R获批

近年，我国创新制剂基础研究虽紧跟国际，然而真正获准上市的高端制剂却屈指可数。在此领域深耕多年的绿叶制药近日取得突破性进展：其自主研发的创新制剂——瑞欣妥R〔注射用利培酮微球(Ⅱ)〕获国家药监局批准上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症及其他精神病性状态明显的阳性和阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

这一重大成果，是绿叶制药基于其全球领先的新型长效制剂技术平台开发的新药，也是中国首个自主研发、开展全球注册且具有自主知识产权的创新微球制剂，这意味着国内高端复杂制剂的发展迈上新台阶。而高端制剂的临床优势、药物经济学价值与国家高质量发展战略同频共振也让制剂创新越来越成为新浪潮。

创新的目的在于解决临床痛点

随着我国老龄化加剧，城市化进程提速，微球、脂质体等高端制剂的市场需求正在快速崛起。然而，目前国内新型制剂的使用率不足5%，远低于全球平均水平。在以临床价值为导向的创新趋势下，新型制剂的发展换挡提速。

注射用缓释微球制剂瑞欣妥R的获批则加快了这种趋势的到来。作为2类新药（改良型新药），瑞欣妥R每两周肌肉注射一次，适用于对口服给药治疗有效的患者长期维持治疗。从口服转为注射的过程中，需尽量保持有效血药浓度的稳定，以减少换药过程可能导致的患者病情波动。该药在体内的血药浓度平稳，可避免患者出现口服给药漏服或过量使用的风险，明显改善了口服抗精神病药物普遍存在的用药依从性。

“从临床研究结果看，与瑞欣妥R相比，目前另一款市售进口药首次注射后有约3周的释药延迟期，患者需在延迟期持续口服利培酮制剂，以保持其临床有效血药浓度的稳定，这种释药设计在临床治疗中给患者带来不便。”作为瑞欣妥R临床试验的PI之一、北京大学第一医院临床试验中心主任崔一民教授透露，研究者团队在设计临床试验时就考虑到这一问题。而瑞欣妥R突破了原有的技术专利，通过改良药物释放方式缩短了初始的释药延滞期，注射给药后3天左右就能达到药效作用所需的有效血药浓度，从而不再需口服制剂补充，提高了临床治疗过程的便利性。

据了解，精神分裂症临床治疗还有一大关键痛点，即长效制剂用于急性期精神分裂症的快速调整药量的困惑。对急性期发作，依从性和配合度不佳的患者，因个体差异，进口微球制剂3周后开始释药只是平均值，不同患者会有提前或推迟，若长效制剂提前释放可能会与口服补充药物重叠，进而给患者带来风险，药量调整也难以把握。

崔一民称，“欧美国家的临床治疗策略是患者前3周给药时需住院治疗，这大幅增加了患者的医疗费用，也会影响其正常工作。瑞欣妥R在临床试验设计时就做了针对性改良，使用瑞欣妥R停药后，药物浓度在体内滞留时间明显短于另一种市售药物，利于医生调整剂量，这是已上市同类药物所不具备的特点。从这个角度讲，制备等药学领域的突破与临床试验的设计对制剂创新同等重要，临床试验需基于其前期药学特点而设计。”

目前临床上使用长效制剂较少，业内专家普遍认为，很重要的一个原因就是调整剂量不方便，瑞欣妥R成功地在临床上首次解决了急性期精神分裂症药量调整的难题。从药物可及性的角度看，有不少创新项目虽然解决了原研产品的垄断问题，药品价格下降，患者也能从这样的创新中获益，但未必解决了临床痛点，患者无法获益更多。在此情况下，改良型新药的目标非常明确：从设计新制剂开始就着眼于产品本身的缺陷，再进行针对性改良，给患者提供更有效的获益。改良已上市产品的缺陷，满足的是尚未被满足的临床需求。

高技术平台建设拼“硬功夫”

透过瑞欣妥R看整个创新制剂的前路，可以说，过去我国在仿制药的剂型改良上多是为改而改，缺少对临床价值的考虑。重新定义“新药”基本堵死了低水平改剂型类“新药”的路，在国采等政策合力下，仿制药生存压力倍增。而国内真正有能力开发原始创新药的企业凤毛麟角，me-too药物的竞争也日益激烈，新型制剂迎来产业转型的结构性机会，也是寻求产品差异化和产品组合多元化的优选路径。

不过，据了解，目前国内微球、脂质体、吸入制剂等新型制剂真正触达临床的产品并不多，很重要的原因就是我国还缺乏创新制剂研究的产业化平台，这是当前涉足复杂高端制剂开发的很多药企面临的共性挑战。　

如何破局？长效和靶向制剂国家重点实验室主任、绿叶制药集团全球研发总裁李又欣博士向笔者介绍，制剂创新不失为一个现实而有效的创新策略，但并不是所有的企业都适合发展高端制剂。全球创新微球产品至今还没有一个仿制药上市，这说明复杂高端制剂的技术壁垒非常高。如微球产品戈舍瑞林，绿叶制药即将申请NDA，目前为止尚未出现第二个微球产品申报临床。

李又欣解释称，“以微球等为主的新型释药系统为例，由于存在较高的技术壁垒，关键技术过去掌握在欧美等发达国家手中，从而导致国内释药技术的产业转化能力低下，其中产业化领域中试的技术设备达不到要求是国内制备长效缓释微球面临的主要问题。而产业化能力恰恰是企业自主创新的核心竞争力，对于攻克微球等新型制剂产业化的难题，建设高水平的技术平台至关重要。”

复杂制剂对技术平台有高要求，崔一民对此也有同样感受，“研发生产特殊制剂的门槛较高，企业必须满足若干关键条件，既要有技术平台，也要有生产线，特殊制剂对生产条件的要求很严格，所以光是准入这一环节，就会限制很多企业。”

据悉，绿叶制药通过十余年的积累打破了海外技术的垄断，建立了包括高载药量低突释微球制备技术、长效缓释制剂体内外释放相关性评价、微球产业化制备技术及设备等核心关键技术的平台建设，形成了在该领域的国际竞争力。特别是其微球技术平台的工业化研究水平已处于国际领先地位，中试的技术设备、制备工艺全部自行研发。

谈及此，李又欣感触颇深，“瑞欣妥R从立项到获批，走过十余年艰辛路程。这背后映射的是深深烙在绿叶制药基因里的‘自主创新研发’精神，以及每位绿叶研发人这些年的默默坚守与付出。”

李又欣介绍，绿叶制药当时发展新型制剂面临诸多挑战：一是制备设备缺乏，二是各种检测设备跟不上。微球对工艺要求非常高，且需无菌操作。绿叶制药从零起步，其开发的首个微球项目因药物自身的药效问题而中止，但为后续创新产品的开发打下良好基础。绿叶制药的微球生产技术平台定位于通用型，即并非每个产品都需要不同的设备，该技术平台总体上可满足不同产品的生产需求。“我们现有几个产品的工艺在总体上是一致的，所以我们微球生产技术平台的适用范围得到很大拓展。”在通用型微球技术平台的基础上，绿叶制药继瑞欣妥R之后的后续产品已在蓄力。

工信部等部委联合发布的《医药工业发展规划指南》重点攻关微球在内的高端制剂及高端制剂产业化技术。“十四五”规划也提出要推动高端药物设计、生产工艺、新型辅料等环节实现突破。专家认为，“正因为脂质体、微球等复杂制剂的研发、生产难度大，技术壁垒高，瑞欣妥R十年磨一剑才磨炼出绿叶制药成为国内少数已掌握微球制剂关键工艺的企业，技术平台的竞争力决定了企业发展高端制剂能走多远。”

生态链协同创新进军国际市场

近十年，美国FDA批准的创新药NDA类型中，505(b)(2)占比达63.7%。瑞欣妥R是国内首个进入中美NDA阶段的创新制剂，因而观察国内复杂制剂的发展还需考虑全球维度。在此背景下，如何整合生态链协同创新就是必不可少的课题。

华海药业高级副总裁王杰直言：“这需要制剂公司明确产品的总体战略规划，包括药政及注册策略、商业策略等，相对全面评估不同市场不同的药政法规对项目的影响，它直观体现在时间限度上，确保在各个市场的注册申报、审批及最终商业化进程。在此过程中，原辅料企业除对本身产品质量研究外，还包括具备应对更高水平的生产、质控、药政、现场核查等综合服务能力。换句话说，只有新型制剂产业链整体阶跃才能共生共荣。”王杰指出，关联审评将制剂厂与上游原辅料供应商更紧密地联系在一起，这就要求上下游企业在产品立项时提前介入。华海与绿叶制药在利培酮微球长效制剂项目上能顺利合作，源于双方早期就协同参与，原辅料在理化特点方面很快就达到新型制剂的高要求，同时华海发挥自身优势，在项目进行中的各个相关阶段与绿叶制药保持良好对接。

瑞欣妥R的获批意味着绿叶制药深耕多年的创新微球技术研发平台实现产业化转换，展现出全球领先优势，这是绿叶制药全球化战略的关键一步，也是中国在全球创新微球技术领域迈出一大步。

当前中国的精神分裂症患者约1%使用长效制剂，美国这一使用占比为20%，欧洲为15%，日本约为10%。临床上销售多年的长效制剂很多单品至今仍达10亿美元的全球销售规模。李又欣直言：“美国505(b)(2)获批数占新药批准数2/3，说明长效制剂国内外前景都非常可期。瑞欣妥R的全球注册申报工作也在同步开展。此外，绿叶制药围绕肿瘤、中枢神经等疾病领域进行深度战略布局，拥有系列处于不同研发阶段的微球产品，包括用于治疗帕金森症的注射用罗替戈汀微球，治疗前列腺癌、乳腺癌等性激素依赖性疾病的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球等。后续新药与已上市产品形成丰富产品组合，加速推动公司在核心治疗领域的全球战略布局。”据他介绍，技术平台成熟后产品报批更快，未来3～5年预计每年将推出1～2个产品申请。

事实上，长效制剂在欧洲、日本用于精神分裂症较普遍，但在国内刚刚开始。李又欣认为，“发展高端制剂，构建创新生态圈很关键。一是政策方面，要以临床价值为出发点，改变对创新的认识误区，尊重并鼓励任何具有临床价值的创新。以改良型新药为例，复杂高端制剂的创新同样需要被认可，包括审评环节的认可、医保环节的认可。大量临床研究数据表明，改良型新药给临床患者带来了明确获益，某种程度上不亚于一个新药的价值，甚至比新药临床数据更佳。二是企业层面，开发高端制剂要做好思想准备。新制剂技术难度高，企业高层要有持之以恒的心理。另外，人才储备和平台建设非常重要，国内开发高端制剂最大短板是缺专业人才，特别是产业化人才。

对此，崔一民补充道，“新型制剂有三大难点：一是研发和生产，在企业端；二是临床评价，在临床端；三是注册审评，在审评机构，三个环节相辅相成。如改良型新药在法规方面还需更完善的政策做配套，整个产业链需科学认识复杂制剂的特性，包括改良型新药是否要做大规模临床试验等。此外，学术上也在探讨对比研究瑞欣妥R和原研药的药代动力学，利培酮自身代谢的特点决定了其种族间临床疗效差异很小，这为其国际化提供了有力的支撑。”

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