在过去20年中的大部分时间里，针对肿瘤基因异常的抗癌药物开发是生物制药行业的焦点之一。2017年诺华血液癌症治疗药物Kymriah（tisagenlecleucel）的获批，使其成为第一种由患者自身免疫细胞制成的个性化CAR-T治疗药物，而该药是诺华于2012年通过一项协议从宾夕法尼亚大学获得的。美国Kite Pharma的Yescarta（axicabtageneciloleucel）紧随其后，进而推动吉利德以120亿美元的价格对该公司进行收购。这两项交易激发了投资者的热情，因为无数生物制药领域新贵正在致力于通过开发基因和细胞疗法来治疗癌症。

对于业界观察者来说，似乎制药公司已经放弃了寻求新靶向癌症药物的动力。但事实或许并非如此。实际上，生物制药公司无论规模大小都在继续寻找癌症的分子驱动因素，并开发药物来抵御癌症。

靶向癌症药物中三种药物类型正在占据主导地位。首先是能阻止酪氨酸激酶的致癌酶的药物，该类药物在本世纪初成为抗肿瘤药物开发的主力，并在今天继续引起业界的兴趣。其次，最初对酪氨酸激酶抑制剂起反应的癌症会逐渐逃脱，这一问题启发了旨在对抗药物耐药性的一类全新的靶向药物开发。最后，快速增长的药物类别可以提高免疫系统识别和抵抗癌症的能力。

如此疯狂的研究不仅改善了患者战胜癌症的前景和癌症患者的生存状况，也为投资者创造了机会，使他们可以继续涉足靶向肿瘤治疗的下一波浪潮。

三大关键性刺激因素

观察生物制药行业研发管线，以及过去几年中发生的一系列高价值交易，事实说明了业界对靶向癌症药物持续保持着极高的兴趣。例如，根据英国医药信息咨询平台Informa的数据， 2018-2019年，正在开发的免疫肿瘤学治疗方法的数量跃升了16％，达到2731个，而针对非免疫学靶点的抗癌新药也在同一时期增长了3％，达到2450个。同期生物制药公司追逐的前25种疾病中，有16种是癌症类型，其中乳腺癌、肺癌和大肠癌位居前列。

是什么推动了靶向肿瘤学发展迈出如此疯狂的步伐？有哪些关键性的刺激因素？

因素一：生物标志物测试的简便性和可用性不断提高。

如2017年11月，Foundation Medicine公司FoundationOne CDx获得批准，这是FDA首次针对所有实体瘤批准的辅助诊断工具，该产品可检测324种可导致药物靶向的致癌基因和重排。最近还被批准用作诺华的Tabrecta(capmatinib)的伴随诊断测试，用于具有导致MET外显子14跳过的突变的患者。

因素二：FDA简化靶向抗癌药审查方法。

2018年美国发布《使用公共人类遗传差异数据库来支持基于NGS的体外诊断的临床有效性》和《基于NGS的遗传性疾病体外诊断指南》两个指导文件，用于开发和验证下一代基因测序测试。FDA希望以此为开发人员提供支持新技术的新工具，并加速基于NGS的体外诊断进入市场的步伐。

因素三：FDA批准缩短抗癌药治疗时间。

另有研究报告显示，在截至2018年的此前十年，FDA批准癌症药物的治疗时间比其他领域药物缩短了48％。因为其新的优先审查以及加快对新药评估政策，使得癌症制药商更受益。美国投资银行SVBLeerink数据显示，在过去10年里，用于治疗癌症的激酶抑制剂中有77％已得到优先审查。

FDA还表示愿意超越传统的癌症治疗方法（根据其在体内的位置/组织进行治疗），进而推动泛组织癌症药物（广谱抗癌药）的批准。2017年，FDA批准了默沙东的抗PD-1药物Keytruda（Pembrolizumab）用于治疗泛组织微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤。

靶向癌症药物交易火热

　　　

过去几年中，一些大型的生物制药交易都集中在靶向癌症治疗药物上，而激酶抑制剂是出价最高的药物类别之一。实际上，自2010年以来，以肿瘤学为重点的70宗并购交易中，有20宗包含了激酶抑制剂。根据SVBLeerink的数据，这些交易的总价值达到970亿美元。

如2019年进行了几笔针对激酶抑制剂的大型收购，价值接近200亿美元。礼来公司以80亿美元的价格收购了Loxo Oncology，为肿瘤学领域的重磅交易之一。这项交易使礼来获得了第一个被批准用于治疗泛组织的任何具有基因突变肿瘤的NTRK抑制剂Vitrakvi（Larotrectinib）。在临床试验中，Viktravi在包括甲状腺癌、软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤在内的多种癌症中产生了75％的缓解率。

礼来公司对Loxo Oncology的收购在2020年5月再次获得了回报，FDA批准了首个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗三种RET基因发生突变或融合的肿瘤，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他甲状腺癌。在之前未接受治疗的非小细胞肺癌患者中，该药的反应率高达84％。在甲状腺癌中，Revetmo刺激了84％未经治疗的RET融合患者的反应。

与此同时，2019年6月，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla牵头以114亿美元收购Array BioPharma，这笔交易将MEK抑制剂Mektovi(Binimetinib)和BRAF抑制剂Braftovi(Encorafenib)纳入交易。两者一起被批准用于治疗黑色素瘤。重要的是，超过30项研究正在对该组合治疗多种实体瘤类型进行测试。

I-O交易也热络

免疫肿瘤学资产同样炙手可热。2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，后者是IL-2靶向试验性药物THOR-707的开发者。赛诺菲为了击败其他三个竞购者，最终溢价172％收购Synthorx，以抗衡竞争对手的最后报价。

THOR-707有什么令人兴奋的地方？通过靶向IL-2，该药物可增加效应T细胞和自然杀伤细胞的数量，这两者都是免疫系统识别和对抗癌症的关键。赛诺菲研发总监约翰·里德（John Reed）预测，尽管Synthorx尚未进行临床试验数据来支持这一预测，但THOR-707将成为“下一代免疫肿瘤联合疗法的基础”。

所有这些重点通过特定靶点开发治疗癌症的新药都导致了抗癌药物的批准激增。根据塔夫茨的报告， 自2010年以来，抗癌药已占所有FDA批准药物总数的27％；在上世纪80年代，这一数字仅为4％。

尽管靶向药物在激增，其中许多新药都具有多个竞争者，但它们仍可以高价出售。例如，Vitrakvi每年治疗费用近40万美元。而且，随着靶向药物制造商掌握了确保保险范围的新方法，他们正在获得丰厚的回报。Loxo合作伙伴拜耳（Bayer）为Vitrakvi提供了向所有在90天内无治疗反应的患者的退款保证。分析师预计，这将有助于推动销售额超过每年7亿美元。

毫无疑问，所有这些催化剂都为下一代靶向癌症药物发展奠定了基础。

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