近日，礼来宣布其粉状蛋白抗体Donanemab一个名为TRAILBLAZER-ALZ的Ⅱ期临床获得成功。该试验招募272位已有症状但相对早期并且有粉状蛋白沉积和Tau水平中低的AD（阿尔茨海默症）患者，分别使用Dona和安慰剂，一级终点是76周由认知分值ADAS-Cog13 和功能分值ADCS-iADL组成的名为iADRS的复合终点。结果是用药组减缓32%的疾病进展速度，但是礼来表示，二级终点并没有都达到统计显著区分。这个试验的详细结果将在以后的学术会议上公布，Dona还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验正在进行中。

粉状蛋白假说屡屡受挫

AD是目前最大的未满足的医疗需求之一，粉状蛋白不仅是最明显的病例特征，而且多种人体基因变异显示这个蛋白变异改变了AD发病风险。过去20年，制药业围绕粉状蛋白假说开发了多种大小分子药物，包括靶向不同阶段的粉状蛋白、不同结合位点的抗体和粉状蛋白代谢酶抑制剂。遗憾的是，目前为止除了百健的aducanumab一个Ⅲ期临床外，其余十几个Ⅲ期临床都以失败告终。即使aducanumab也还有一个设计几乎一样的Ⅲ期临床失败，上市申请去年被FDA专家组高票否绝。

少见的“大坑”

粉状蛋白是新药发现史上少见的一个“大坑”，可以算是个另类不可成药靶点。其难点是找到同一基因诸多蛋白产品中哪个有AD毒性，而不是因为活性药物不好找。人体基因学数据说明这个蛋白有较大可能与发病有关，但遗憾的是，这个蛋白有多种形式的表达后修饰和加工。因此判断究竟哪个是真正的毒性，物种只能用非常昂贵的临床试验来试错。

甚至还有一种可能，这些粉状蛋白都是“良民”，是随着年龄增加蛋白老化而造成了毒性。当然也不排除粉状蛋白如同DMD营养肌蛋白，不过是个“传话信使”，只是AD比DMD发病滞后时间要长几十年。这些比较招摇的蛋白之所以被当作”嫌疑犯”，可能只是因为更容易被发现而已。尽管粉状蛋白假说有较强的基因学数据支持，但失败的多个抗体、BACEi、分泌酶抑制剂也强烈质疑这个假说的成药性。

屡败屡战，希望尚存

当然，10个药物失败并不等于第11个就不会成功，但同样有基因学数据支持也不等于药物干预就一定有效，连直接生产营养肌蛋白的SRP9001还失败呢。临床试验假阳性很多，尤其是这种人数较少的试验。礼来是在AD领域下注最多的药厂之一，如果这个试验的成功能在晚期试验中重复,不仅对礼来是个巨大安慰，也会令AD患者看到一线希望。

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