没有参比制剂的药品理论上是不予进行仿制药注册申报的。截至2020年12月23日，CDE共公布三十七批化学仿制药参比制剂目录（征求意见稿）、三十二批正式稿。其中，未通过的参比制剂有146个。

参比制剂未通过的理由很多，包括未提供完整和充分的安全性、有效性数据等。

2020年8月27日，CDE公示了《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》的药品，征求意见时间为2020年8月27日至2020年9月9日。但至今仍未公开正式稿。

从产品看，进入《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》主要有3类。对于这3类未必能提供完整和充分的安全性、有效性数据但在临床上有效的药品而言，这个目录是相关药品仿制药厂家的一条活路。 

大输液

规模化上市厂家已获“先手”　　

第一种是大输液产品，如氯化钠、电解质类的注射液等。主要又分为两类：一是已上市厂家数多于10家，暂无厂家或少量厂家以新注册分类厂家申报，或个别已上市厂家申报一致性评价，齐都和科伦已经积极布局一致性评价；二是暂无产品已上市，有少量厂家以新注册分类厂家申报上市。

对于大输液而言，如果按照仿制药一致性评价的法规，没有参比制剂后，理论上是符合药典标准就可以上市并视同通过一致性评价。最贵的研发成本可能在杂质研究，掌握整套方法学后仿制大输液并不难。对于“价格为先”的集中采购来说，大输液生产厂家必须靠价格赢得竞争，因此对已经规模化的已上市生产厂家如科伦、齐都、华仁、威高相对利好。 

药械组合类

液体类、片剂和外用药机会不同　　

第二种是原来器械和药品管理并不明确的、后面被纳入药品管理的产品。

例如血液滤过置换液在2013年以前有院内制剂，也有器械自动生产的制剂。2013年原卫计委《关于加强连续肾脏替代治疗技术临床应用管理工作的通知》要求医疗机构开展CRRT技术使用的设备、耗材及血液滤过置换液应当有药品监督管理部门批准文号。血液滤过置换基础液目前有3个批文，厂家分别是成都青山利康、石家庄四药和华仁药业，其中石家庄四药和华仁药业都是2018年获批的。院内制剂如果获得药品监督管理部门批准文号，预计依然能够在院内销售。

同样是血库常用制剂的还有抗凝血用枸橼酸钠溶液、枸橼酸钠封管注射液和血液保存液（Ⅰ）。2017年原CFDA医疗器械药械组合认定结果认为，2013年科伦申报的枸橼酸钠封管注射液不属于医疗器械药械组合，2015年科伦申报枸橼酸钠封管注射液的临床，暂无进一步的进度信息。

卡波姆产道凝胶在2020年得以获批，上市厂家做的是临床研究。卡波姆的产道凝胶在国外是按照器械管理，查询医疗器械的数据库，医用阻菌助产凝胶是卡波姆、甘油、三乙醇胺和注射用水的混合物组成并且在2019年获批，这意味着卡波姆的产道用凝胶药品或者器械管理的要求并不明确。此外，卡波姆是辅料，卡波姆的产道凝胶若以卡波姆作为主要的药用成分，还需要按原料药进行管理。

上述产品若是液体类的，难度与上文所提及的注射剂相差不多，不需要展开临床研究。但是，若是固体片剂或外用剂型，就有可能需要进行临床研究。 

“祖父药”

利好程度视“OTC简约注册流程”　　

第三种是上市多年的“祖父药”。

主要是OTC类药品，包括复方感冒药、含维生素类和矿物质的产品和外用药。

复方感冒药如氨酚去氧肾上腺素片、氨酚美敏软胶囊、氨酚美素软胶囊、氨苯肾素口服液、右美沙芬愈创甘油醚吞服颗粒、复方氢溴酸右美沙芬口服溶液、儿童氢溴酸右美沙芬膜和对乙酰氨基酚干混悬剂等。对乙酰氨基酚干混悬剂曾因“经一致性评价专家委员会审议，本品为改剂型品种，原研无此剂型”未能进入参比制剂目录。

含维生素类和矿物质的产品如维生素B1片、维生素B2片、维生素B6片、维生素C泡腾片、维生素C片、碳酸钙D3咀嚼片（含碳酸钙D3咀嚼片Ⅱ）、碳酸钙D3片、维D2磷葡钙咀嚼片、维D钙咀嚼片（含儿童维D钙咀嚼片）、碳酸钙D3颗粒（含小儿碳酸钙D3颗粒）。主要成分可以同时用于保健品和药品，例如氨基葡萄糖类口服固体制剂和辅酶Q10胶囊。

外用制剂包括聚乙烯醇滴眼液、氯化钠滴眼液、羟糖甘滴眼液、无菌水洗眼液和右旋糖酐羟丙甲纤维素滴眼液等眼用制剂，以及薄荷脑凝胶、柳薄樟敏搽剂、复方多粘菌素B软膏和氢醌乳膏。

值得注意的是，ROTTAPHARM S.P.A的硫酸氨基葡萄糖胶囊在《仿制药参比制剂目录（第六批）》已经被纳入参比制剂。《化学仿制药参比制剂目录（第二十九批）》（征求意见稿）中，盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素胶囊的参比制剂欧盟上市的Laboratorioreig Jofre, S.A.未通过审议品种目录，原因是“经一致性评价专家委员会审议，不同形式氨基葡萄糖的制剂在国外多按照膳食补充剂管理，本类药品安全性好，属水溶性内源性物质，治疗窗较宽，复方疗效较单方无明显优势”。

日本生产的Fuji Pharma Co.,Ltd.的维生素B6片也曾被纳入仿制药参比制剂目录（第八批）中。

按照OTC的简约注册流程，这些产品只需要完成药学研究就可以申报，开发难度同上文的注射剂。但是，OTC的简约注册流程一直没有正式的申报流程发布，包括需要研究的内容等，目前国内对于OTC的利好仍未进入实操阶段。

★★★ 结语 ★★★

《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）》主要是为了应对2020年5月14日发布的《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》（2020年第62号），但不只是包含注射剂。根据该目录备注，目录内未在国内上市品种，需参照原总局2015年第230号公告等相关要求开展研究。然而，2015年第230号公告的要求就是要“中国境内已有批准上市原研药，申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准”。这些无法推荐参比制剂的没有原研药的产品将如何开展研究？BE要不要做？是否要按验证性临床去研究？目前暂时没有配套的文件。

而由于正式稿和配套文件迟迟未付，国内相关药企也不愿以处方药的研发成本去开发药品，短期内相关药品的申报未必会增加。

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