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FDA批准53个新药 36个小分子药挑战边界

发布时间:2021-01-11 12:51:24作者:路人丙 许关煜 李敏华 编译来源:医药经济报

2020,小分子药带来惊喜

2020年,FDA新冠未敢忘批新药,共批准了53个新药和治疗用生物制品。其中,有36款小分子药。

令人惊喜的是,2020年批准的这些小分子药物中,有不少进入了“非成药空间”。除了多个分子量600左右违反“五规则”的药物之外,硝基、酚羟基、双羧基、过氧基、二硫键、氮氧基、亚胺、糖、多肽、双吡啶、酯基、酮基等药物化学家们“敬而远之”的官能团也出现在这些药物中。

这些大家不愿招惹的基团并非闻所未闻,而是挑战药物设计边界的分子。药物是万里挑一的分子,深藏在正态分布的长尾里,所以期望每个性质都是主流并不现实。

药物设计永远是个综合选择:要把分子量控制在500以下,但可能所有低分子量类似物都活性不够;想不用硝基,但可能只有硝基才有足够选择性。此外,很多蛋白的天然配体都是生物大分子,现在想用合成小分子去阻断这些数以亿年磨合的大分子的相互作用,本来难度就非常大。还要考虑选择性、水溶性、代谢稳定性等因素,能满足所有条件的化合物凤毛麟角。“鱼我所欲也,熊掌亦我所欲也。”有时必须牺牲局部利益以获得综合质量足够高的全能选手。

药物要在安全剂量起效,必须与靶点有足够强的结合力,且都要面临一些共同问题,如溶解、吸收、过膜、对抗肝代谢酶的骚扰等。因此,小分子药物设计一方面要增加与靶点结合能力,优化配体与蛋白的分子间相互作用;另一方面,要规避各种代谢、毒性风险。

有经验的药物化学家看到一个化学结构会立即指出,这个结构有哪些潜在风险。比如硝基会代谢成有毒的亚硝基、双吡啶络合金属离子、酚羟基的葡萄糖醛酸化等。

问题的另一面是,所谓“经验”到底有多靠谱。巯基确实可能被氧化,但首创ACE抑制剂卡托普利就有这个基团;过氧键谁见谁怕,但青蒿素已经大量使用了这么多年。多数这些结构风险都是模糊概念、没有量化指标,无法计算总风险。所以,虽然很多结构片段是业界公认的“反动分子”,但到底哪个更需要规避却没有定论。因此,不能因为经验或者偏见,把某些分子“一棍子打死”。“非成药空间”会带来更多突破。

2021,热门领域热度预判

肿瘤、自身免疫疾病

[热度] ★★★★★

由于社会需求和技术能力的相对匹配,肿瘤、自身免疫疾病仍将是制药业投入的重点。

中枢退行性疾病

[热度] ★★★

心理疾病

[热度] ★★★★

慢性病如中枢疾病(尤其中枢退行性疾病)虽然社会需求巨大,但因技术空白太多,仍然可望不可及,将成为投入最谨慎的领域。不过,心理疾病因新冠影响可能重新引起制药业关注。

罕见病

[热度] ★★★★

罕见遗传病虽技术可及性较高,但市场规模限制了投资人的热情。像Zolgensma 200万美元一针的高药价不可能一直有。

不过,一些机理清楚的罕见病,会是高新技术概念验证的最佳选择,基因编辑、基因疗法、RNAi、mRNA等全新或半新技术,即使在罕见病适应症挣不到钱,也可以通过这些罕见病先找个立足点,所以研发活动也会相当活跃。

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2020年,在新冠病毒肆虐的状况下,新药研究开发依然取得不凡的成绩。美国FDA药物评估和研究中心(CDER)共批准了53个新药。

与前几年一样,这些新药中,抗肿瘤药和罕见病药超过半数,抗肿瘤药和肿瘤诊断造影剂22个(19+3个),单克隆抗体有13个。

许多产品含有新的分子实体(NMEs)。NME定义为之前未获得过FDA批准的活性成分(或是单一的,或作为组合产品的部分成分)。清单中不包括疫苗、过敏性疾病用药、血液制品、血浆来源的产品、细胞和基因治疗产品或FDA生物制品评估和研究中心在当年批准的其他产品。

据CDER称,该机构在审批过程中力图了解用于创造新产品的科学、测试和制造程序,以及新产品用于治疗的疾病和病症,以便为将新疗法推向市场提供所需的科学和监管建议。这些药物的开发成功、被准予进入市场,意味着患者有了新的治疗选择和公众医疗保健取得进步。


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