早期研究数据显示其有望治愈镰状细胞病和β-地中海贫血

日前，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）与CRISPR Therapeutics联合开发的CRISPR基因编辑疗法CTX001公布了两项临床试验的中期结果。

结果显示，10名镰状细胞病和β-地中海贫血在接受CTX001治疗后显示出了一致且持续的应答，并且副作用可控。两项研究中的患者均没有出现疾病症状，并且无需进行输血。虽然对这些患者的后续随访时间相对较短，但令人鼓舞的研究结果燃起了希望：这两种血液疾病有可能一次性治愈。

CTX001是首个采用获得诺贝尔奖的CRISPR/Cas9技术、为遗传性疾病提供功能性治愈的疗法。上述研究数据在近日美国血液学会（ASH）年度会议的全体大会上进行了公布。此外，蓝鸟生物（Bluebird Bio）也在ASH会议上介绍了其基因疗法针对镰状细胞病所取得的最新临床试验结果。2019年，该基因疗法已在欧洲获批用于治疗β-地中海贫血。

对于这两种用来治疗血液疾病的基因疗法，芝加哥安-罗伯特·H·卢里儿童医院（Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital）血液科负责人亚历克西斯·汤普森（Alexis Thompson）表示：“我们已经得到了一直在等待的重要治疗方法，其能够让患者使用基因工具来长期控制病情。”

美国镰状细胞病协会主席贝弗利·弗朗西斯·吉布森（Beverley Francis-Gibson）则指出：“镰状细胞病患者对于基因编辑疗法所具有的潜力保持审慎乐观，存在治愈的可能性让人兴奋，但与此同时，患者希望获取更多的有关治疗过程的信息，比如这将如何影响其生活质量？治疗费用是多少？”

治疗效果显著

镰状细胞病和β-地中海贫血都是由基因突变引起的，这种基因负责携氧血红蛋白的生成。就镰状细胞病来说，基因突变会导致红细胞畸形并聚集在一起，当这些镰状红细胞在血管中阻塞时，它们会引发被称为血管闭塞性危象的极度疼痛发作，这可能会导致器官损伤、中风和早死。对β-地中海贫血来说，一系列不同的基因突变都会造成相同的后果：血红蛋白的产生量过少，进而导致严重的贫血和器官损伤。

福泰制药/CRISPR公司开发的CTX001，旨在通过增加胎儿血红蛋白的生成量来功能性治愈两种疾病。健康、携氧的胎儿血红蛋白会在胎儿发育过程中产生，但通常在胎儿出生之后不久就终止。

提升镰状细胞病和β-地中海贫血患者的胎儿血红蛋白水平，可以减轻疾病症状，改善治疗效果。要做到这一点，需要从患者体内收集造血干细胞，并送往实验室，研究人员在实验室里使用CRISPR/Cas9技术对细胞进行基因编辑，从而生产出胎儿血红蛋白。

然后，患者接受化疗药物白消安进行治疗，以消除可能残留在其骨髓中的携带突变的干细胞。一旦准备好之后，患者将注射经过CRISPR编辑的细胞CTX001，这些细胞植入骨髓之中，如果一切顺利，则开始生成健康、正常的红细胞。

临床试验CLIMB-111是福泰制药/CRISPR公司的前述两项研究之一，截至目前，该研究已经招募了13名β-地中海贫血患者，其中7人已经接受了足够长时间的随访，以对其疗效进行评估。在进入临床试验之前，这些患者每年平均要接受15次输血。

在注射CTX001之后，这7名患者均不需要输血，随访时间从3~18个月不等。7名患者中有5人已经接受了6个月时间的随访，在这期间，他们的总血红蛋白水平处于正常范围内，几乎都是由CRISPR编辑的细胞所生成的胎儿血红蛋白组成的。

另一项配对研究CLIMB-121招募了6名镰状细胞病患者。在这次ASH会议上，报告了3名可评估的患者的有关数据。

在使用CTX-001进行治疗之前，这3名患者每年平均要经历6次脉管闭塞性疼痛危象。经过治疗后，3名患者都解除了危象，其随访时间为3~15个月不等。

在接受随访时间至少长达6个月的两名镰状细胞病患者中，其总血红蛋白处于正常范围之内，其中只有不到一半是由胎儿血红蛋白组成的。研究者认为，胎儿血红蛋白所占比例达到25%~30%的水平就足以“治愈”一名镰状细胞病患者。

已有基因疗法获批　　

值得注意的是，研究中1名β-地中海贫血患者经历了一次严重的炎症性免疫反应，这可能与CTX-001有关，但问题已经得到了解决。在这两项研究中，大多数被报告的副作用是发烧、感染、肝毒性、结肠炎症和脓毒症，这些副作用与准备为患者输入CTX-001而使用化疗药物白消安所引起的毒性有关，都可以被控制。

康涅狄格大学新英格兰镰状细胞研究所所长比里·安德马里亚姆（Biree Andemariam）表示，研究结果虽然尚属早期，但给人留下了深刻的印象。她指出，这些都是病情很严重的患者，研究人员并不只是选择那些年轻健康的患者参与试验。

目前，福泰制药与CRISPR公司仍在为临床试验招募镰状细胞病和β-地中海贫血患者。两家公司并没有透露研究工作可能将在何时完成，以及何时可能会在美国和欧洲提交上市申请（若仍能获得积极的研究数据）。

与此同时，蓝鸟生物也在开发针对这两种血液疾病的基因疗法，该公司是使用重组病毒，将一种不同功能形式的血红蛋白导入到患者的骨髓中。蓝鸟生物的Zynteglo已经于2019年在欧洲获批用来治疗β-地中海贫血，预计2021年年中其将在美国提交该药的上市申请。不过，该公司的镰状细胞项目由于存在生产问题而被推迟，预计该产品在2022年下半年之前不会提交上市申请。

CTX001是CRISPR公司研发线上首个得到患者临床试验数据的基因编辑疗法。一年前，该公司宣布了来自两名患者的初步研究结果。2020年10月，其推进了另外一个研究项目，旨在获取CRISPR疗法针对晚期B细胞淋巴瘤患者的早期研究数据。

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