热门靶点JAK抑制剂的研发竞赛如火如荼！在取得巨大成功的同时，其安全性也备受关注。

自2012年辉瑞的托法替尼首个上市以来，至今JAK抑制剂已在全球上市了两代共7个产品。第一代靶向于2个及以上的JAK靶点，有“泛JAK”现象，包括托法替尼（tofacitinib）、芦可替尼（ruxolitinib）、peficitinib、delgocitinib和巴瑞替尼（baricitinib）5个已上市产品。第二代靶向于1个JAK靶点，克服“泛JAK”抑制作用而被寄予厚望，包括新基的Inrebic（fedratinib）和艾伯维的Rinvoq（乌帕替尼，upadacitinib）2个上市产品。

但是，已上市JAK抑制剂产品中，托法替尼被要求在说明书中加上“增加血栓和死亡风险”的黑框警告，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。其中，乌帕替尼已是第二代产品。

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种蛋白。目前已批准上市的两代JAK抑制剂主要抑制JAK1、JAK2和JAK3三个家族亚型。因此，生物制药行业开始把目光瞄准酪氨酸激酶2（TYK2），寄望于该靶点不同的细胞通路作用，希望其能最大程度地减少潜在的副作用，并使所需的药理作用最大化。

除此之外，TYK2的选择性抑制作用有望为多种疾病提供治疗益处，例如银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、炎性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、癌症和糖尿病等。

那么，继任者TYK2抑制剂目前研发进度如何？能否使JAK抑制剂更上一层楼？

TYK2抑制剂之王BMS

最快最深入　　　

百时美施贵宝（BMS）显然是TYK2抑制剂的坚定信徒，该公司使用这种机制开展了许多临床项目。

其中，进展最快的是deucravacitinib。11月初，该药治疗中重度斑块型银屑病患者的首个关键Ⅲ期临床试验POETYK PSO-1公布，获得不错的结果。与安慰剂相比，接受deucravacitinib（6mg，每天一次）治疗16周后，更多患者达到银屑病面积和严重程度指数改善至少75%（PASI 75）与静态医师整体评估皮损清除或几乎清除（sPGA 0/1）。此外，POETYK PSO-1研究同时达到多个关键次要终点，结果显示，在第16周，经deucravacitinib 治疗后达到PASI75和sPGA0/1的患者比例优于Otezla（apremilast，阿普斯特）。

百时美施贵宝认为，deucravacitinib具有与生物制剂相似的功效，并且有口服的便利性，这在未来极具竞争力。

此外，deucravacitinib还在银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮等适应症进行着大量的临床试验研究。

同时，百时美施贵宝还有另一个TYK2抑制剂项目BMS-986322，目前开发处于Ⅰ期临床试验阶段；还与Nimbus公司合作开发另一种同类药物。

辉瑞收缩战线

做多手准备　　　

另一家对TYK2感兴趣的大型制药公司是辉瑞。像百时美施贵宝一样，辉瑞也有单纯的TYK2抑制剂PF-06826647。该项目的关键银屑病Ⅱ期研究数据将于明年初发布，该研究与deucravacitinib的临床应用场景相同。

但是，与百时美施贵宝在各种适应症中对deucravacitinib进行大量研究不同，辉瑞正在使用PF-06826647进行较小范围的研究。除银屑病适应症外，仅对化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎适应症进行研究。

目前认为，JAK抑制剂的毒性问题归因于这些药物在各种JAK亚型中的广泛活性。由于不作用于JAK2和JAK3，TYK2抑制剂可以避开这些不良事件。辉瑞正在开发中的TYK2/JAK1抑制剂brepocitinib（PF-06700841），从理论上讲可以避免此类问题。该项目正在进行大量的Ⅱ期试验。但是，最近在欧洲皮肤病与性病学会（EADV）会议上提出的局部使用brepocitinib治疗异位性皮炎的混合数据显示：该药明显缺乏剂量反应，每天3％的剂量未达到主要终点。

在口服brepocitinib治疗斑秃的Ⅱ期临床试验中发生两例横纹肌溶解症之后，辉瑞决定把精力专注于其JAK3抑制剂ritlecitinib（PF-06651600）。ritlecitinib是一款JAK3/TEC抑制剂，能够抑制IL-15和CD-8细胞因子的信号传导，而这两种细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。ritlecitinib在治疗斑秃患者的Ⅱ期临床试验中展现出可喜的疗效，已经获得FDA授予的突破性疗法认定，关键性Ⅲ期临床结果有望在明年第三季度获得。

“TYK2+JAK组合”

仍有安全性担扰　　　

Theravance公司和强生正在合作开发的项目TD-1473，由于作用于JAK家族多个亚型，引发行业对其有关毒性的担忧。但是，TD-1473可在肠道内局部发挥作用，并具有最小的全身吸收能力，这可以减少产生副作用的可能性。该项目仅在炎性肠病中进行研究。

Theravance还拥有2种在研吸入型泛JAK抑制剂TD-8236和TD-0903，分别在哮喘和Covid-19中进行测试。

Oncostellae也正通过其肠道受限竞争者OST-122采取针对性的研究方法。

不过，其他TYK2/JAK组合研究项目的效果似乎并不如人意：加拉帕戈斯最近停止了其JAK1/TYK2抑制剂GLPG3121的Ⅰ期研究，原因是药代动力学不理想。不过，该项目仍在加拉帕戈斯的研发管线上列为“可选合作伙伴项目”。

另一种由Nimbus Therapeutics开发TYK2变构抑制剂研究项目目前刚进入Ⅰ期临床试验阶段。

总之，就目前而言，业内目光聚焦在deucravacitinib上。TYK2抑制剂能否在达到预期效果的同时，避免已上市JAK抑制剂的副作用？我们拭目以待。

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