过去10年，大型药企进入Ⅲ期临床的新产品稳中有降，无论自己研发、买入还是收购其它公司的Ⅲ期资产都同步下降。但是Ⅲ期临床试验的数目基本没有变化，说明厂家把赌注压在了少数明星产品身上，形成了所谓的“pipeline in a drug”现象。

事实上，每个Ⅲ期资产的平均适应症确实在增加，从2011年的1.2个增加到1.7个。虽然绝对数只有0.5个，但42%的相对增长还是说明了一些问题。

扩适应症越来越热

过去10年中的一个“黑天鹅事件”是PD-1药物的横空出世，这类药物令很多晚期肿瘤成为可以治愈的疾病。因为这样的长期深度应答药物极少遇到，竞争十分激烈，加上临床前评价技术脱节，预测哪些适应症可行比较困难，所以很多厂家觉得Ⅲ期临床作为一个筛选机制是值得冒的风险。仅2015年一年，K药就有针对9种肿瘤的14个Ⅲ期临床。

当然PD-1也不是极端个例。之前的TNF抗体也是著名的“十项全能”药物，修美乐至少有10个不同标签，在很长时间内支持艾伯维的生存与发展。而更早的“神药”阿司匹林、二甲双胍也是越活越年轻，要不是因为专利早就过期影响了制药业的热情，还不知道要增加多少适应症。

关键“操盘手”

上述现象的根源在于，某些重要通路在多种环境下影响生命功能，改变疾病进程，而关键“操盘手”通常是一些功能广泛的野生型蛋白。制药业开始于跟踪表型变化如动物模型或临床偶然发现，上世纪70年代以James Black为代表的现代药物猎杀开始了所谓靶点为中心的新药发现模式。刚开始就是靶向一些野生蛋白，如H2受体。但是，随着标准疗法的改进和新药技术的飞速发展，野生靶点选择性差的问题开始显现，尤其在肿瘤领域。变异蛋白常与野生蛋白存在一些结构差异，所以可能设计一些正常组织毒性较小的所谓靶向药物。

格列卫第一个显示了这个策略的威力，几代EGFR抑制剂也大大改善了部分肺癌的治疗。NTRK、RET、ROS等变异靶点因为正常组织没有从而成为生物制药追逐的目标。因为高选择性和高活性，有些药物甚至成为泛靶点药物，可以用于任何有这个变异的肿瘤。

　

“硬币”的另一面

这个策略当然有其优势的一面，但“硬币”的另一面是人群的局限性。毕竟肿瘤来源广泛，并不是只有一两个变异，比如只有1%的肿瘤患者有NTRK变异，基因变异遗传病通常人群也很小。反过来，PD-1药物并不需要患者的PD-1有什么异常，所以适用人群大很多。当然，并非所有患者都对PD-1药物敏感，这是因为肿瘤普遍狡猾，同样有Kras G12C变异但CRC比肺癌对Kras抑制剂敏感程度差很多。

PD-1、TNF的例子说明靶向野生蛋白药物不一定治疗窗口就低，而且一旦找到一个这样的优质靶点，向其它适应症扩展的空间比依赖变异靶点更大。在一定程度上，靶向野生蛋白把风险前置了，真正收获的季节是后面适应症的扩展。针对变异蛋白，虽然早期容易找到高选择性药物，但后面适应症扩展难度较大，即使已经上市的泛组织药物其实在不少肿瘤的疗效是存疑的。当然这两个策略各有千秋，哪个用好了都可能产生重磅药物。只是在精准疗法的大潮下，制药工业可能高估了变异靶点的优势，而野生蛋白才是出产平台药物的地方。

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